MMP－9與腦出血后遲發(fā)性腦水腫的關(guān)系研究

宛 豐 黃 梅 呂衍文 田 宇 王佳君

腦出血發(fā)病7 d后再次出現(xiàn)病情的加重，頭部CT顯示出血灶周圍水腫較前擴(kuò)大，占位效應(yīng)明顯的現(xiàn)象，稱為遲發(fā)性腦水腫，是臨床神經(jīng)功能惡化和病情加重的重要原因，也是影響預(yù)后的重要因素?；|(zhì)金屬蛋白酶9（Plasma matrix metalloproteinase－9，MMP－9）是一種蛋白水解酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，破壞血－腦屏障，故有促進(jìn)遲發(fā)性腦水腫的可能。本研究旨在探討MMP－9與腦出血后遲發(fā)性腦水腫的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月－2012年12月在本科住院治療的初發(fā)高血壓性腦出血患者65例，均符合全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭部CT檢查證實(shí)，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管畸形、血管炎或凝血機(jī)制障礙所致腦出血者；（2）合并有急慢性炎癥疾病、嚴(yán)重肝、腎功能不全、自身免疫性疾病或腫瘤患者；（3）長期應(yīng)用抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑者；（4）排除出血破入腦室及蛛網(wǎng)膜下腔者；（5）發(fā)病前1月內(nèi)有外科手術(shù)和創(chuàng)傷史。65例患者治療期間經(jīng)頭部CT證實(shí)遲發(fā)性腦水腫患者20例，其中男12例，女8例，年齡42～77歲，平均年齡（60.6±9.1）歲，基底節(jié)出血16例，腦葉出血4例，平均出血量（30.2±1.3）ml；未發(fā)生遲發(fā)性腦水腫患者45例，其中男28例，女17例，年齡43～78歲，平均年齡（60.8±8.9）歲，基底節(jié)出血35例，腦葉出血10例，平均出血量（30.5±1.1）ml；同時(shí)選擇本院體檢健康者40例作為對照組，其中男24例，女16例，年齡42～76歲，平均年齡（60.7±9.2）歲，3組在平均年齡、男女構(gòu)成上無明顯差異（P＞0.05）。

1.2 遲發(fā)性腦水腫的診斷 2組患者均給予常規(guī)脫水、降低顱內(nèi)壓治療、控制血壓、血糖及支持、對癥治療等，并定期行頭部CT檢查；當(dāng)1周左右患者病情再次出現(xiàn)惡化，利用頭部CT檢查測定出血量及血腫周圍水腫量，方法采用多田氏公式T＝π／6×A×B×C，A為血腫最大層面直徑，B為血腫最大層面與A垂直的直徑，C為血腫層數(shù)，水腫量＝（出血量＋水腫量）－出血量；如頭顱CT顯示患者血腫較前縮小，而水腫擴(kuò)展，有明顯的占位效應(yīng)，則診斷為是遲發(fā)型腦水腫。

1.3 血清MMP－9水平檢測 所有患者于首次頭部CT后采集空腹靜脈血2 ml，健康對照者于體檢清晨采集空腹靜脈血2 ml；高速離心機(jī)內(nèi)2000／min離心10 min，分離血清，轉(zhuǎn)移至1.5 ml EP管內(nèi)，保存于－80℃冰箱中凍存?zhèn)溆?；以ELISA法測定血清MMP－9的水平（試劑盒購自美國R＆D公司），具體操作參照說明書。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各組資料之間相互比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過計(jì)算受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）獲得 MMP－9水平的臨界值，通過計(jì)算曲線下面積，評估其預(yù)測遲發(fā)性腦水腫的敏感度和特異度。

2 結(jié) 果

腦出血患者及對照組血清MMP－9水平見表1。

表1 3組血清 MMP－9水平（ng／ml）

腦出血患者較對照組MMP－9水平明顯增高（P＜0.05），遲發(fā)性腦水腫組較非遲發(fā)性腦水腫組MMP－9值明顯升高（P＜0.05）。MMP－9水平呈非正態(tài)分布，缺乏線性關(guān)系，通過ROC曲線獲得MMP－9的臨界值為103.7 ng／ml，其水平增高預(yù)測遲發(fā)性腦水腫的敏感度是0.792，特異度是0.726。

3 討 論

高血壓性腦出血在治療后病情逐漸穩(wěn)定，有部分患者在發(fā)病7d后可能出現(xiàn)癥狀加重，發(fā)生遲發(fā)性腦水腫。研究表明，遲發(fā)性腦水腫的危害較腦出血后的原發(fā)性損害更為嚴(yán)重［1］。其臨床表現(xiàn)有（1）腦出血的癥狀經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，然后再次加重，外周血白細(xì)胞持續(xù)增高；（2）意識由清醒至嗜睡或昏迷.或昏迷程度逐漸加深，雙側(cè)瞳孔縮小或腦疝形成；（3）出現(xiàn)出血對側(cè)大腦半球或腦干損害的癥狀。關(guān)于其形成機(jī)制，目前認(rèn)為與缺血再灌注損傷［2］及血腫內(nèi)毒性物質(zhì)的持續(xù)釋放有關(guān)［3］。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallproteinases，MMPs）是一類Zn＋2依賴的中性蛋白酶，其病理作用是破壞細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），ECM作為各種組織的支持成分，對保持血管完整性至關(guān)重要。ECM分子主要由Ⅳ型膠原、層粘蛋白、纖維連接蛋白等組成，而這些成分正是MMPs的作用底物。MMP－9是 MMPs家族最重要的成員之一，與腦出血后炎癥反應(yīng)和腦水腫密切相關(guān)。MMP－9破壞血管基底膜并降解細(xì)胞外基質(zhì)，增加血管通透性，使纖維蛋白等大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織，從而引發(fā)腦水腫與炎性細(xì)胞浸潤和進(jìn)一步釋放炎癥因子［4］。同時(shí)，血腫中紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物亦可能通過補(bǔ)體激活和氧化損傷等途徑起上調(diào)MMP－9的表達(dá)，參與遲發(fā)性腦水腫形成［5］。

本研究結(jié)果表明，在遲發(fā)性腦水腫患者中血清MMP－9水平明顯增高，說明MMP－9可能參與遲發(fā)性腦水腫的形成機(jī)制。通過ROC曲線計(jì)算MMP－9預(yù)測遲發(fā)性腦水腫的臨界值為103.7 ng／ml，為早期診斷遲發(fā)性腦水腫提供一個(gè)量化標(biāo)準(zhǔn)，有利于對治療措施進(jìn)行適時(shí)調(diào)整及向家屬交代病情，減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生。同時(shí)，推測應(yīng)用MMP－9抑制劑，下調(diào)MMP－9的表達(dá)也將為腦出血后遲發(fā)性腦水腫的預(yù)防提供了新的治療策略。

1 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組.中國住院新生兒流行病學(xué)調(diào)查.中國當(dāng)代兒科雜志，2009，11（1）：15－20.

2 Meyer SA，Lignelli A，F(xiàn)ink ME，et al.perilesional blood flow and edema formation in acute intracerebral hemorzhage：a SPECt study.stroke，1998.29（9）：1791－1798.

3 何效兵，姜亞軍，何家聲，等.腦出血后腦水腫病理機(jī)制的研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊，2000，8（2）：95－96.

4 Hamann GF，Burggraf D，Martens HK，et al.Mild to moderate hypothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in experimental focal cerebral ischemia.Stroke，2004，35（3）：764－766.

5 Apodaca G，Rutka JT，Bouhana K，et al.Expression of metalloproteinases and metalloproteinase inhibitors by fetal astrocytes and glioma cells.Cancer Res，1990，50：2322－2323.