凋亡抑制蛋白Livin在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及與細(xì)胞增殖的關(guān)系

黃偉強(qiáng)

[摘要] 目的 探討凋亡抑制蛋白Livin在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及與細(xì)胞增殖的關(guān)系。 方法 選取結(jié)腸癌患者術(shù)后病理標(biāo)本70例，采用S-P免疫組化法檢測(cè)Livin基因的表達(dá)，并探討其與患者性別、年齡、腫瘤大小、組織分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為及細(xì)胞增殖的關(guān)系。另取30例癌旁正常的結(jié)腸組織作對(duì)照。結(jié)果 結(jié)腸癌組織中Livin基因的陽性率明顯高于癌旁正常結(jié)腸組織（χ2=12.19，P <0.01）。Livin基因在結(jié)腸癌組織中表達(dá)水平與性別、年齡、腫瘤大小及組織分化程度無關(guān)（P >0.05），隨原發(fā)病灶的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈明顯上升趨勢(shì)（P <0.01或P <0.05）。Livin基因表達(dá)陰性的結(jié)腸癌組織中PCNA的細(xì)胞增殖指數(shù)明顯低于Livin基因表達(dá)陽性的組織（P <0.05）。 結(jié)論 Livin基因不僅參與結(jié)腸癌的發(fā)病進(jìn)展過程，而且還參與了結(jié)腸癌的局部侵襲和轉(zhuǎn)移的病理過程。Livin不僅參與結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控，還促進(jìn)了細(xì)胞的增殖過程，可作為大腸癌臨床診斷、轉(zhuǎn)移和放化療療效及預(yù)后評(píng)估的敏感指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)腸癌；免疫組化；Livin基因；細(xì)胞增殖

[中圖分類號(hào)] R735.35 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）12-0085-03

[Abstract] Objective To discuss expression of inhibitor of apoptosis protein Livin in colon cancer tissue and its relationship with cell multiplication. Methods A total of 70 cases of postoperative pathological specimen of patients with colon cancer tissue were selected， and the expression of Livin genes was detected by S-P immunohistochemistry， whose relationship with gender， age， size of tumor， histological grade， inasie depth， lymphatic metastasis， distant metastasis and other biological behaviour and cell multiplication of patients were discussed. 30 cases of normal colonic tissue near tumor tissues were additionally selected as the research comparison. Results The positive expression rate of Livin genes in colon cancer tissue was much higher than that in normal colon tissue（χ2=12.19， P <0.01）. The expression level of Livin genes in colon cancer tissue has no relationship with gender， age， size of tumor and histological grade（P >0.05）. As the development of inasie depth of primary lesion， lymphatic metastasis and distant metastasis were showed the rising trend （P <0.01 or P <0.05）. The PCNA cell proliferation index in colon cancer tissue of Livin genes negative expression was much lower than that in Livin genes positive expression（P <0.05）. Conclusion Livin genes participate in not only the disease progression of colon cancer tissue， but also pathologic process of local invasion and transformation. Livin genes participate in not only the apoptosis control of colon cancer tissue， but also the boosting of processing of cell multiplication， which can be the clinical diagnosis， transformation， curative effect of radiotherapy and chemotherapy and reliable index of prognosis evaluation.

[Key words] Colon cancer tissue； Immunohistochemical； Livin gene； Cell multiplication

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程不僅與細(xì)胞過度增生有關(guān)，而且與細(xì)胞的凋亡受抑制密切相關(guān)，細(xì)胞凋亡途徑的調(diào)節(jié)障礙及凋亡相關(guān)基因表達(dá)異常，均可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展。Livin基因?qū)俚蛲鲆种频鞍祝↖APs）家族的抑制細(xì)胞凋亡新成員，選擇性表達(dá)于人的胚胎和大部分腫瘤組織，而在大部分正常人的終末分化組織中無明顯表達(dá)或低表達(dá)[1，2]。有關(guān)Livin基因在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及臨床意義近年來逐漸引起臨床重視，但其與患者生物學(xué)行為的關(guān)系目前國內(nèi)外報(bào)道不一致[3，4]。本研究觀察了Livin基因在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)，并初步探討其與患者生物學(xué)行為及細(xì)胞增殖的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共選取了結(jié)腸癌患者術(shù)后病理標(biāo)本70份。所有患者具有完整臨床資料，術(shù)前均未進(jìn)行任何形式的輔助化療、放療和免疫治療。70例患者中男43例，女27例；年齡34 ～87歲，平均（65.4±7.6）歲。另取30例癌旁正常的結(jié)腸組織（距腫瘤邊緣5 cm以上的組織）作對(duì)照，其中男19例，女11例；年齡36 ～84歲，平均（64.9±7.1）歲。兩組在性別、年齡方面比較差異不明顯（P>0.05），具有可比性。

1.2 免疫組化染色[5]

采用S-P免疫組化法進(jìn)行染色檢測(cè)。將手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行石蠟包埋，切片機(jī)連續(xù)4μm切片，采用檸檬酸鹽高壓抗原修復(fù)，正常血清阻斷封閉10min，傾去血清滴加Livin和PCNA一抗工作液4℃冰箱中孵育過夜，余按說明書操作規(guī)范進(jìn)行操作。用正常扁桃腺組織和磷酸鹽緩沖液PBS行陽性或陰性對(duì)照。鼠抗人Livin單克隆抗體和鼠抗人PCNA單克隆抗體由北京中杉金橋公司提供。免疫組化S-P試劑盒由武漢博士德提供。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 Livin免疫組化結(jié)果判定[6] Livin陽性表達(dá)細(xì)胞是指細(xì)胞漿或細(xì)胞漿與細(xì)胞核均出現(xiàn)黃色至棕褐色顆粒狀染色。按照染色細(xì)胞的百分比判斷免疫組化結(jié)果，其中細(xì)胞染色不明顯或染色細(xì)胞的百分比≤10%為陰性（-）；染色細(xì)胞的百分比>10%為陽性（+）。

1.3.2 PCNA的細(xì)胞增殖指數(shù)的測(cè)定[7] 采用HPIAS-1000高清晰度彩色病理圖文分析系統(tǒng)，將PCNA染色陽性的每張免疫組化切片選擇10個(gè)高倍區(qū)域，選取1000個(gè)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)PCNA染色陽性細(xì)胞所占的比例即為PCNA的細(xì)胞增殖指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS18.0軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 Livin基因在結(jié)腸癌及癌旁正常結(jié)腸組織中的表達(dá)差異比較

Livin基因主要在細(xì)胞漿中染色表達(dá)，部分患者也可見到細(xì)胞漿和細(xì)胞核均染色表達(dá)。70例結(jié)腸癌標(biāo)本中Livin的染色陽性表達(dá)43例，陽性率為61.43%。30例癌旁正常結(jié)腸組織中Livin的染色陽性表達(dá)僅7例，陽性率為23.33%。結(jié)腸癌組織中Livin基因的陽性率明顯高于癌旁正常結(jié)腸組織（χ2=12.19，P<0.01）。

2.2 Livin基因在結(jié)腸癌中的表達(dá)與患者生物學(xué)行為的關(guān)系

Livin基因在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)水平與性別、年齡、腫瘤大小及組織分化程度均無明顯關(guān)系（P>0.05），隨原發(fā)病灶的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈明顯的上升趨勢(shì)（P<0.01或P<0.05）。見表1和圖1。

2.3 結(jié)腸癌組織中Livin基因的表達(dá)與PI的關(guān)系

Livin基因表達(dá)陰性的結(jié)腸癌組織中PCNA的細(xì)胞增殖指數(shù)為（32.578±9.23）%；Livin基因表達(dá)陽性的結(jié)腸癌組織中PCNA的細(xì)胞增殖指數(shù)為（58.21±12.05）%。Livin基因表達(dá)陰性的結(jié)腸癌組織中PCNA的細(xì)胞增殖指數(shù)明顯低于Livin基因表達(dá)陽性的結(jié)腸癌組織（t=2.37，P<0.05）。

3 討論

結(jié)腸癌是目前全球發(fā)病率較高的胃腸道惡性腫瘤，其發(fā)病過程一般均經(jīng)過了正常黏膜- 腺瘤-癌的進(jìn)展過程，其中細(xì)胞凋亡途徑及凋亡基因表達(dá)異常在結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到極其重要的作用。Livin基因是近年來研究發(fā)現(xiàn)IAPs家族中的新成員，定位于人染色體20號(hào)的q13.3處，長度7.6Kb，由7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子組成[8]。Livin基因的BIR結(jié)構(gòu)域能與多種Caspase，尤其是Caspase-3、7和9結(jié)合并相互作用，抑制活化的Caspase活性，阻斷凋亡受體和以線粒體為核心的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而抑制細(xì)胞的凋亡進(jìn)程；另外Livin基因還能激活T AK1/JNK1信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn) TAK1介導(dǎo)的JNK1激活效應(yīng)，最終啟動(dòng)了Livin基因的抗細(xì)胞凋亡作用，并能參與Wnt/-catenin信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，共同參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸過程[9-12]。

近年來有關(guān)Livin基因在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及其發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸關(guān)系逐漸引起臨床的重視。王永等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Livin基因在大腸組織異常分化-癌前病變-癌組織發(fā)病階段起到了極其重要的作用，參與大腸癌的發(fā)病過程，且Livin基因在直腸癌高表達(dá)，與大腸癌的病理學(xué)特征密切相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌組織中Livin基因的陽性率明顯高于癌旁正常結(jié)腸組織，提示Livin基因參與結(jié)腸癌的發(fā)病與進(jìn)展過程。李辰生等[14]研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌組織中Livin蛋白的表達(dá)與病理類型、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)，是影響患者預(yù)后的重要指標(biāo)。嚴(yán)紅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，Livin基因在大腸癌組織中表達(dá)率較正常大腸組織高，且其陽性表達(dá)率與腫瘤的浸潤深度、分化程度及臨床分期等密切相關(guān)，可作為大腸癌臨床診斷、轉(zhuǎn)移和放化療療效及預(yù)后評(píng)估的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Livin基因在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)水平與性別、年齡、腫瘤大小及組織分化程度無關(guān)，隨原發(fā)病灶的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈明顯的上升趨勢(shì)。提示Livin基因的表達(dá)不僅與結(jié)腸癌發(fā)生和發(fā)展的過程密切相關(guān)，而且還參與了結(jié)腸癌的局部侵襲和轉(zhuǎn)移的病理發(fā)展過程，可作為影響患者預(yù)后的重要指標(biāo)。汪海等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Livin基因在胃癌中的表達(dá)水平與PCNA的細(xì)胞增殖指數(shù)呈正相關(guān)，Livin基因促進(jìn)了癌細(xì)胞的異常增殖過程。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Livin基因表達(dá)陰性的結(jié)腸癌組織中PCNA的細(xì)胞增殖指數(shù)明顯低于Livin基因表達(dá)陽性的結(jié)腸癌組織。提示Livin在結(jié)腸癌中的表達(dá)與PCNA的增殖指數(shù)密切相關(guān)，表明Livin不僅參與結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控，還促進(jìn)了細(xì)胞的增殖過程。endprint

總之，Livin基因不僅參與結(jié)腸癌的發(fā)病進(jìn)展過程，而且還參與了結(jié)腸癌的局部侵襲和轉(zhuǎn)移的病理過程。Livin不僅參與結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控，還促進(jìn)了細(xì)胞的增殖過程，可作為大腸癌臨床診斷、轉(zhuǎn)移和放化療療效及預(yù)后評(píng)估的敏感指標(biāo)[17]。

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（收稿日期：2013-12-05）endprint

總之，Livin基因不僅參與結(jié)腸癌的發(fā)病進(jìn)展過程，而且還參與了結(jié)腸癌的局部侵襲和轉(zhuǎn)移的病理過程。Livin不僅參與結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控，還促進(jìn)了細(xì)胞的增殖過程，可作為大腸癌臨床診斷、轉(zhuǎn)移和放化療療效及預(yù)后評(píng)估的敏感指標(biāo)[17]。

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（收稿日期：2013-12-05）endprint