抗腫瘤藥卡培他濱原料藥的質(zhì)量控制及穩(wěn)定性考察

趙燦培

[摘要] 目的 建立抗腫瘤藥卡培他濱原料藥的質(zhì)量控制方法，并考察其穩(wěn)定性。 方法 采用高效液相色譜法測定卡培他濱原料藥含量和有關物質(zhì)，并考察其在加速試驗和長期試驗條件下的穩(wěn)定性。 結(jié)果 建立了卡培他濱原料藥的質(zhì)量控制方法，包括性狀、鑒別、比旋度（+96.0°～+100.0°）、有關物質(zhì)（≤1.0%）、水分（≤0.3%）、熾灼殘渣（≤0.1%）、重金屬（≤20 mg/kg）和含量測定（98.0%～102.0%），樣品檢測檢測結(jié)果在規(guī)定的限度內(nèi)，并分別在加速試驗[（40±2）℃，相對濕度75%±5%]和長期試驗[（30±2）℃，相對濕度60%±5%]條件下進行了3個月的穩(wěn)定性試驗，穩(wěn)定性考察期內(nèi)各項指標未見明顯變化。 結(jié)論 所建立的卡培他濱原料藥質(zhì)量控制方法重復性好、專屬性強，結(jié)果準確可靠，穩(wěn)定性檢測結(jié)果在規(guī)定的限度內(nèi)，卡培他濱原料藥穩(wěn)定性良好。

[關鍵詞] 抗腫瘤藥；卡培他濱；質(zhì)量控制；穩(wěn)定性考察

[中圖分類號] R927.11 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）04（a）-0012-04

[Abstract] Objective To establish the method of the quality control of anticancer drug capecitabine and observe its stability. Methods Capecitabine bulk drug content and related substances were determined by high performance liquid chromatography，and the stability under the condition of the accelerated test and long-term test was investigated. Results The method of the quality control of capecitabine was established，which included character，identification，optical rotation（+96.0° to +100.0°），related substance（≤1.0%），water determination（≤0.3%），residue on ignition（≤0.1%），heavy metals（≤20 mg/kg） and content determination（98.0%-102.0%），the test results were all within defined margin.Meanwhile，the stability was observed in accelerated testing[（40±2）℃，RH 75%±5%] and long-term testing[（30±2）℃，RH 60%±5%] for 3 months，no obvious changes were observed in each index of stability test. Conclusion The established quality control method of capecitabine is recurrent and specific，the results are accurate and reliable，the test results of stability are within defined margin，capecitabine has good stability.

[Key words] Anticancer drug；Capecitabine；Quality control；Stability study

卡培他濱是第一個口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，由瑞士羅氏（Roche）制藥公司開發(fā)[1]，臨床適用于多種腫瘤的治療，包括乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、宮頸癌以及氟尿嘧啶耐藥的腫瘤等[2]?？ㄅ嗨麨I具有靶向性殺傷腫瘤細胞的功效[3]，能選擇性地作用于腫瘤細胞，使藥物在腫瘤部位有更高活性[4]，增強療效的同時也減輕了不良反應，易于耐受[5]，并能顯著提高患者的生存質(zhì)量，縮短平均住院時間，節(jié)約住院費用[6]。

1 材料與試劑

1.1 產(chǎn)品信息

1.2 儀器與試藥

Shimadzu LC-10A液相色譜儀；SF-3型微量水分測定儀；WZZ-2A型自動旋光儀。卡培他濱原料藥（自制），卡培他濱對照品（美國食品藥品監(jiān)督管理局，批號：G0J205，含量：99.7%）；乙腈為色譜純，其余試劑為分析純。

1.3 質(zhì)量標準

1.3.1 性狀 本品為白色或類白色粉末。

1.3.2 峰形鑒別 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間一致。

1.3.5 水分 取本品適量，按《中國藥典》2010年版（二部）相關內(nèi)容依法測定[8]，含水分不得>0.3%。

1.3.6 熾灼殘渣 取樣品適量，置鉑坩堝中，按《中國藥典》2010年版（二部）相關內(nèi)容依法測定[8]，熾灼殘渣不得>0.1%。

1.3.7 重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，按《中國藥典》2010年版（二部）相關內(nèi)容依法測定[8]，含重金屬不得>20 mg/kg。

1.3.8 含量測定 按無水物計算，含C15H22FN3O6應為98.0%～102.0%。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的配制

稀釋劑：乙腈∶甲醇∶水=7∶1∶12。

對照品溶液：精密稱取適量卡培他濱對照品，溶解于稀釋劑中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作為對照品溶液。

對照溶液：精密量取卡培他濱對照品溶液1 ml，置于100 ml的量瓶中，加稀釋劑定容搖勻，作為對照溶液。

供試品溶液：精密稱取適量卡培他濱樣品，溶解于稀釋劑中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作為供試品溶液。

2.2 色譜條件

色譜柱為Kromasil C18柱（以十八烷基鍵合硅膠為填充劑，4.6 mm×250 mm，5 μm），檢測波長為250 nm，流速為1 ml/min，柱溫為40℃，進樣量為10 μl。流動相：A為甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=7∶1∶12，B為甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=16∶1∶3；梯度洗脫：0→5 min，B在流動相中的比例（f）保持在0%；5→20 min，f由0%上升至51%；20→30 min，f保持在51%，30→31 min，f由51%下降至0%；31→40 min，f保持在0%。在此色譜條件下，卡培他濱的理論塔板數(shù)≥6000。色譜圖見圖1。

2.3 含量測定

精密量取上述對照品溶液和供試品溶液10 μl注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積進行計算，即得含量。

2.4 標準曲線

取卡培他濱對照品約50 mg，精密稱定，置于25 ml 的量瓶中，用少量稀釋劑溶解，定容搖勻，精密量取上述溶液0.5、1、2、3、4、5 ml，分別置10 ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述各溶液10 μl注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積值（A）對濃度（C）進行線性回歸[12]?；貧w方程為A=14 542 891C+184 919，r=0.9999（n=6）。結(jié)果表明，在0.0992～0.992 mg/ml濃度范圍內(nèi)，呈現(xiàn)良好的線性關系。

2.5 精密度試驗

精密稱取卡培他濱對照品適量，用稀釋劑溶解并稀釋成每毫升約含卡培他濱0.6 mg的溶液，連續(xù)進樣6次，計算主峰面積的RSD為0.2%，表明含量測定的進樣精密度良好，滿足測定要求。

2.6 重復性試驗

精密稱取卡培他濱樣品適量，用稀釋劑溶解并稀釋成每毫升約含卡培他濱0.6 mg的溶液，同法配制6份，分別測定含量，計算含量的RSD為0.1%，表明含量測定方法重復性好（表1）。

2.7 穩(wěn)定性試驗

取“重復性試驗”項下的供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10 h各進樣10 μl，記錄峰面積，考察樣品溶液的穩(wěn)定性。計算含量的RSD為0.1%，表明供試品溶液在10 h內(nèi)比較穩(wěn)定（表2）。

2.8 樣品檢測

三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）質(zhì)量控制項目（性狀、鑒別、比旋度、有關物質(zhì)、水分、熾灼殘渣、重金屬和含量測定）的檢測結(jié)果見表3，提示各項指標均符合相關質(zhì)量標準。

2.9 穩(wěn)定性考察

2.9.1 加速穩(wěn)定性試驗 取三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于加速穩(wěn)定性試驗條件下[（40±2）℃、相對濕度75%±5%]，定期于0、l、2、3個月時分別取樣并檢測，結(jié)果提示，l、2、3個月后各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明本品在加速試驗條件下放置3個月時質(zhì)量較為穩(wěn)定（表4）。

2.9.2 長期穩(wěn)定性試驗 取三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于長期穩(wěn)定性試驗[（30±2）℃、相對濕度65%±5%]條件下，定期于0、3個月時分別取樣并檢測產(chǎn)品質(zhì)量，結(jié)果提示，3個后月各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明本品在長期試驗條件下放置3月后質(zhì)量較為穩(wěn)定（表5）。

3 討論

本次研究根據(jù)《中國藥典》2010年版（二部）對原料藥的要求，研究了卡培他濱原料藥的各項質(zhì)量指標，建立了質(zhì)量控制方法，包括性狀、峰形鑒別、比旋度、有關物質(zhì)、水分、熾灼殘渣、重金屬和含量測定，可以很好地控制卡培他濱原料藥產(chǎn)品質(zhì)量，樣品檢測結(jié)果均在規(guī)定的限度內(nèi)，表明卡培他濱原料藥質(zhì)量可控。

本次研究同時對卡培他濱原料藥的穩(wěn)定性情況進行了初步考察，在加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗條件下檢測產(chǎn)品質(zhì)量，包括外觀、比旋度、有關物質(zhì)、水分、含量等，結(jié)果提示，l、2、3個月后各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。

采用高效液相色譜法測定卡培他濱原料藥含量和有關物質(zhì)，方法簡便、準確，可作為該原料藥的質(zhì)量控制方法[10-16]。并對線性試驗、精密度試驗、重復性試驗、溶液穩(wěn)定性試驗進行方法驗證，表明該控制方法重復性好、專屬性強、檢測結(jié)果準確可靠，可以有效控制該產(chǎn)品的質(zhì)量。

[參考文獻]

[1] 樣建楠，杜有國，宗在偉，等.卡培他濱的合成工藝研究[J].中國藥師，2011，14（6）：796-798.

[2] 賈寶輝.新型選擇性腫瘤化療藥物——卡培他濱[J].國外醫(yī)學藥學分冊，2002，29（5）：282-286.

[3] 高昕，劉亞民.卡培他濱臨床應用研究進展[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，2003，22（2）：36-37.

[4] 劉云海，王虹，呂正松.抗腫瘤前體藥物——卡培他濱[J].醫(yī)藥導報，2004，23（3）：192-193.

[5] 陳越磊，岑均達.卡培他濱類似物的合成及體內(nèi)抗腫瘤活性[J].中國藥物化學雜志，2004，14（5）：277-282.

[6] 包興才，何聲秀.口服抗腫瘤新藥卡培他濱[J].國外醫(yī)藥合成藥生化藥制劑分冊，2001，22（5）：290-291.

[7] 李菊平，張博琛.卡培他濱合成工藝的研究[J].齊魯藥事，2012，31（8）：442-443.

[8] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅥE、ⅧM、ⅧN、ⅧH.

[9] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則[Z].2005.

[10] USP34-NF29（2010）.The United States Pharmacopeial Convention[S].

[11] 李菊平，張博琛.HPLC法測定卡培他濱的含量及有關物質(zhì)[J].海峽藥學，2013，25（1）：48-51.

[12] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原則[Z].2005.

[13] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則[Z].2005.

[14] 陳海峰.藥物使用期間穩(wěn)定性試驗的技術要求探討[J].中國新藥雜志，2010，19（3）：184-189.

[15] 寧黎麗，李雪梅.化學藥物穩(wěn)定性研究的試驗方法和設計[J].中國新藥雜志，2010，19（12）：1013-1016.

[16] 霍秀敏.穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期[J].藥品評價，2007，4（1）：56-58.

（收稿日期：2014-02-20 本文編輯：袁 成）

對照品溶液：精密稱取適量卡培他濱對照品，溶解于稀釋劑中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作為對照品溶液。

對照溶液：精密量取卡培他濱對照品溶液1 ml，置于100 ml的量瓶中，加稀釋劑定容搖勻，作為對照溶液。

供試品溶液：精密稱取適量卡培他濱樣品，溶解于稀釋劑中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作為供試品溶液。

2.2 色譜條件

色譜柱為Kromasil C18柱（以十八烷基鍵合硅膠為填充劑，4.6 mm×250 mm，5 μm），檢測波長為250 nm，流速為1 ml/min，柱溫為40℃，進樣量為10 μl。流動相：A為甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=7∶1∶12，B為甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=16∶1∶3；梯度洗脫：0→5 min，B在流動相中的比例（f）保持在0%；5→20 min，f由0%上升至51%；20→30 min，f保持在51%，30→31 min，f由51%下降至0%；31→40 min，f保持在0%。在此色譜條件下，卡培他濱的理論塔板數(shù)≥6000。色譜圖見圖1。

2.3 含量測定

精密量取上述對照品溶液和供試品溶液10 μl注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積進行計算，即得含量。

2.4 標準曲線

取卡培他濱對照品約50 mg，精密稱定，置于25 ml 的量瓶中，用少量稀釋劑溶解，定容搖勻，精密量取上述溶液0.5、1、2、3、4、5 ml，分別置10 ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述各溶液10 μl注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積值（A）對濃度（C）進行線性回歸[12]?；貧w方程為A=14 542 891C+184 919，r=0.9999（n=6）。結(jié)果表明，在0.0992～0.992 mg/ml濃度范圍內(nèi)，呈現(xiàn)良好的線性關系。

2.5 精密度試驗

精密稱取卡培他濱對照品適量，用稀釋劑溶解并稀釋成每毫升約含卡培他濱0.6 mg的溶液，連續(xù)進樣6次，計算主峰面積的RSD為0.2%，表明含量測定的進樣精密度良好，滿足測定要求。

2.6 重復性試驗

精密稱取卡培他濱樣品適量，用稀釋劑溶解并稀釋成每毫升約含卡培他濱0.6 mg的溶液，同法配制6份，分別測定含量，計算含量的RSD為0.1%，表明含量測定方法重復性好（表1）。

2.7 穩(wěn)定性試驗

取“重復性試驗”項下的供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10 h各進樣10 μl，記錄峰面積，考察樣品溶液的穩(wěn)定性。計算含量的RSD為0.1%，表明供試品溶液在10 h內(nèi)比較穩(wěn)定（表2）。

2.8 樣品檢測

三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）質(zhì)量控制項目（性狀、鑒別、比旋度、有關物質(zhì)、水分、熾灼殘渣、重金屬和含量測定）的檢測結(jié)果見表3，提示各項指標均符合相關質(zhì)量標準。

2.9 穩(wěn)定性考察

2.9.1 加速穩(wěn)定性試驗 取三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于加速穩(wěn)定性試驗條件下[（40±2）℃、相對濕度75%±5%]，定期于0、l、2、3個月時分別取樣并檢測，結(jié)果提示，l、2、3個月后各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明本品在加速試驗條件下放置3個月時質(zhì)量較為穩(wěn)定（表4）。

2.9.2 長期穩(wěn)定性試驗 取三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于長期穩(wěn)定性試驗[（30±2）℃、相對濕度65%±5%]條件下，定期于0、3個月時分別取樣并檢測產(chǎn)品質(zhì)量，結(jié)果提示，3個后月各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明本品在長期試驗條件下放置3月后質(zhì)量較為穩(wěn)定（表5）。

3 討論

本次研究根據(jù)《中國藥典》2010年版（二部）對原料藥的要求，研究了卡培他濱原料藥的各項質(zhì)量指標，建立了質(zhì)量控制方法，包括性狀、峰形鑒別、比旋度、有關物質(zhì)、水分、熾灼殘渣、重金屬和含量測定，可以很好地控制卡培他濱原料藥產(chǎn)品質(zhì)量，樣品檢測結(jié)果均在規(guī)定的限度內(nèi)，表明卡培他濱原料藥質(zhì)量可控。

本次研究同時對卡培他濱原料藥的穩(wěn)定性情況進行了初步考察，在加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗條件下檢測產(chǎn)品質(zhì)量，包括外觀、比旋度、有關物質(zhì)、水分、含量等，結(jié)果提示，l、2、3個月后各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。

采用高效液相色譜法測定卡培他濱原料藥含量和有關物質(zhì)，方法簡便、準確，可作為該原料藥的質(zhì)量控制方法[10-16]。并對線性試驗、精密度試驗、重復性試驗、溶液穩(wěn)定性試驗進行方法驗證，表明該控制方法重復性好、專屬性強、檢測結(jié)果準確可靠，可以有效控制該產(chǎn)品的質(zhì)量。

[參考文獻]

[1] 樣建楠，杜有國，宗在偉，等.卡培他濱的合成工藝研究[J].中國藥師，2011，14（6）：796-798.

[2] 賈寶輝.新型選擇性腫瘤化療藥物——卡培他濱[J].國外醫(yī)學藥學分冊，2002，29（5）：282-286.

[3] 高昕，劉亞民.卡培他濱臨床應用研究進展[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，2003，22（2）：36-37.

[4] 劉云海，王虹，呂正松.抗腫瘤前體藥物——卡培他濱[J].醫(yī)藥導報，2004，23（3）：192-193.

[5] 陳越磊，岑均達.卡培他濱類似物的合成及體內(nèi)抗腫瘤活性[J].中國藥物化學雜志，2004，14（5）：277-282.

[6] 包興才，何聲秀.口服抗腫瘤新藥卡培他濱[J].國外醫(yī)藥合成藥生化藥制劑分冊，2001，22（5）：290-291.

[7] 李菊平，張博琛.卡培他濱合成工藝的研究[J].齊魯藥事，2012，31（8）：442-443.

[8] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅥE、ⅧM、ⅧN、ⅧH.

[9] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則[Z].2005.

[10] USP34-NF29（2010）.The United States Pharmacopeial Convention[S].

[11] 李菊平，張博琛.HPLC法測定卡培他濱的含量及有關物質(zhì)[J].海峽藥學，2013，25（1）：48-51.

[12] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原則[Z].2005.

[13] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則[Z].2005.

[14] 陳海峰.藥物使用期間穩(wěn)定性試驗的技術要求探討[J].中國新藥雜志，2010，19（3）：184-189.

[15] 寧黎麗，李雪梅.化學藥物穩(wěn)定性研究的試驗方法和設計[J].中國新藥雜志，2010，19（12）：1013-1016.

[16] 霍秀敏.穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期[J].藥品評價，2007，4（1）：56-58.

（收稿日期：2014-02-20 本文編輯：袁 成）

對照品溶液：精密稱取適量卡培他濱對照品，溶解于稀釋劑中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作為對照品溶液。

對照溶液：精密量取卡培他濱對照品溶液1 ml，置于100 ml的量瓶中，加稀釋劑定容搖勻，作為對照溶液。

供試品溶液：精密稱取適量卡培他濱樣品，溶解于稀釋劑中，制成每毫升中含0.6 mg的溶液，作為供試品溶液。

2.2 色譜條件

色譜柱為Kromasil C18柱（以十八烷基鍵合硅膠為填充劑，4.6 mm×250 mm，5 μm），檢測波長為250 nm，流速為1 ml/min，柱溫為40℃，進樣量為10 μl。流動相：A為甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=7∶1∶12，B為甲醇∶乙腈∶0.1%醋酸=16∶1∶3；梯度洗脫：0→5 min，B在流動相中的比例（f）保持在0%；5→20 min，f由0%上升至51%；20→30 min，f保持在51%，30→31 min，f由51%下降至0%；31→40 min，f保持在0%。在此色譜條件下，卡培他濱的理論塔板數(shù)≥6000。色譜圖見圖1。

2.3 含量測定

精密量取上述對照品溶液和供試品溶液10 μl注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積進行計算，即得含量。

2.4 標準曲線

取卡培他濱對照品約50 mg，精密稱定，置于25 ml 的量瓶中，用少量稀釋劑溶解，定容搖勻，精密量取上述溶液0.5、1、2、3、4、5 ml，分別置10 ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述各溶液10 μl注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積值（A）對濃度（C）進行線性回歸[12]。回歸方程為A=14 542 891C+184 919，r=0.9999（n=6）。結(jié)果表明，在0.0992～0.992 mg/ml濃度范圍內(nèi)，呈現(xiàn)良好的線性關系。

2.5 精密度試驗

精密稱取卡培他濱對照品適量，用稀釋劑溶解并稀釋成每毫升約含卡培他濱0.6 mg的溶液，連續(xù)進樣6次，計算主峰面積的RSD為0.2%，表明含量測定的進樣精密度良好，滿足測定要求。

2.6 重復性試驗

精密稱取卡培他濱樣品適量，用稀釋劑溶解并稀釋成每毫升約含卡培他濱0.6 mg的溶液，同法配制6份，分別測定含量，計算含量的RSD為0.1%，表明含量測定方法重復性好（表1）。

2.7 穩(wěn)定性試驗

取“重復性試驗”項下的供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10 h各進樣10 μl，記錄峰面積，考察樣品溶液的穩(wěn)定性。計算含量的RSD為0.1%，表明供試品溶液在10 h內(nèi)比較穩(wěn)定（表2）。

2.8 樣品檢測

三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）質(zhì)量控制項目（性狀、鑒別、比旋度、有關物質(zhì)、水分、熾灼殘渣、重金屬和含量測定）的檢測結(jié)果見表3，提示各項指標均符合相關質(zhì)量標準。

2.9 穩(wěn)定性考察

2.9.1 加速穩(wěn)定性試驗 取三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于加速穩(wěn)定性試驗條件下[（40±2）℃、相對濕度75%±5%]，定期于0、l、2、3個月時分別取樣并檢測，結(jié)果提示，l、2、3個月后各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明本品在加速試驗條件下放置3個月時質(zhì)量較為穩(wěn)定（表4）。

2.9.2 長期穩(wěn)定性試驗 取三批樣品（批號分別為Batch.01、Batch.02、Batch.03）置于長期穩(wěn)定性試驗[（30±2）℃、相對濕度65%±5%]條件下，定期于0、3個月時分別取樣并檢測產(chǎn)品質(zhì)量，結(jié)果提示，3個后月各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明本品在長期試驗條件下放置3月后質(zhì)量較為穩(wěn)定（表5）。

3 討論

本次研究根據(jù)《中國藥典》2010年版（二部）對原料藥的要求，研究了卡培他濱原料藥的各項質(zhì)量指標，建立了質(zhì)量控制方法，包括性狀、峰形鑒別、比旋度、有關物質(zhì)、水分、熾灼殘渣、重金屬和含量測定，可以很好地控制卡培他濱原料藥產(chǎn)品質(zhì)量，樣品檢測結(jié)果均在規(guī)定的限度內(nèi)，表明卡培他濱原料藥質(zhì)量可控。

本次研究同時對卡培他濱原料藥的穩(wěn)定性情況進行了初步考察，在加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗條件下檢測產(chǎn)品質(zhì)量，包括外觀、比旋度、有關物質(zhì)、水分、含量等，結(jié)果提示，l、2、3個月后各項檢測指標與0月數(shù)據(jù)相比均無明顯變化，表明產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。

采用高效液相色譜法測定卡培他濱原料藥含量和有關物質(zhì)，方法簡便、準確，可作為該原料藥的質(zhì)量控制方法[10-16]。并對線性試驗、精密度試驗、重復性試驗、溶液穩(wěn)定性試驗進行方法驗證，表明該控制方法重復性好、專屬性強、檢測結(jié)果準確可靠，可以有效控制該產(chǎn)品的質(zhì)量。

[參考文獻]

[1] 樣建楠，杜有國，宗在偉，等.卡培他濱的合成工藝研究[J].中國藥師，2011，14（6）：796-798.

[2] 賈寶輝.新型選擇性腫瘤化療藥物——卡培他濱[J].國外醫(yī)學藥學分冊，2002，29（5）：282-286.

[3] 高昕，劉亞民.卡培他濱臨床應用研究進展[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，2003，22（2）：36-37.

[4] 劉云海，王虹，呂正松.抗腫瘤前體藥物——卡培他濱[J].醫(yī)藥導報，2004，23（3）：192-193.

[5] 陳越磊，岑均達.卡培他濱類似物的合成及體內(nèi)抗腫瘤活性[J].中國藥物化學雜志，2004，14（5）：277-282.

[6] 包興才，何聲秀.口服抗腫瘤新藥卡培他濱[J].國外醫(yī)藥合成藥生化藥制劑分冊，2001，22（5）：290-291.

[7] 李菊平，張博琛.卡培他濱合成工藝的研究[J].齊魯藥事，2012，31（8）：442-443.

[8] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅥE、ⅧM、ⅧN、ⅧH.

[9] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則[Z].2005.

[10] USP34-NF29（2010）.The United States Pharmacopeial Convention[S].

[11] 李菊平，張博琛.HPLC法測定卡培他濱的含量及有關物質(zhì)[J].海峽藥學，2013，25（1）：48-51.

[12] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原則[Z].2005.

[13] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則[Z].2005.

[14] 陳海峰.藥物使用期間穩(wěn)定性試驗的技術要求探討[J].中國新藥雜志，2010，19（3）：184-189.

[15] 寧黎麗，李雪梅.化學藥物穩(wěn)定性研究的試驗方法和設計[J].中國新藥雜志，2010，19（12）：1013-1016.

[16] 霍秀敏.穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期[J].藥品評價，2007，4（1）：56-58.

（收稿日期：2014-02-20 本文編輯：袁 成）