耐藥結(jié)核病的藥物選擇

胡越凱，盧洪洲

耐藥結(jié)核病的藥物選擇

胡越凱，盧洪洲

耐藥結(jié)核病是結(jié)核病控制的難題，對(duì)其治療依賴于現(xiàn)有藥物的種類合理選擇和劑量精心調(diào)整，部分患者需要外科輔助治療，在未來(lái)免疫治療可能起到重要作用。本文對(duì)耐藥結(jié)核病的藥物選擇進(jìn)行闡述。

結(jié)核；藥物耐受性；抗結(jié)核藥；治療學(xué)

結(jié)核病是人類歷史上的古老瘟疫之一，1944年鏈霉素和1946年對(duì)氨基水楊酸的相繼問(wèn)世，使得結(jié)核病有了真正的藥物治療，也從那時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)了耐藥結(jié)核病。1950年第一次鏈霉素或?qū)Π被畻钏釂嗡幰约奥?lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)，奠定了結(jié)核病治療的一個(gè)原則——聯(lián)合用藥，但同時(shí)2種藥物的長(zhǎng)期聯(lián)合使用，也產(chǎn)生了第1例耐多藥結(jié)核病病例。隨著1952年異煙肼、1960年乙胺丁醇以及之后利福平和吡嗪酰胺等多種抗結(jié)核病藥物成功應(yīng)用于治療方案中，結(jié)核病疫情得到有效控制。然而，在各種因素的影響下，結(jié)核病非但沒(méi)有被消滅，反而卷土重來(lái)，從20世紀(jì)80年代以來(lái)，不斷出現(xiàn)各類耐多種藥物、耐多種藥物組合和廣泛耐藥的菌株。耐藥結(jié)核病的治療不僅是臨床工作中極為重要的難點(diǎn)，也是結(jié)核病控制工作中亟待解決的難題。本文對(duì)耐藥結(jié)核病治療藥物的選擇進(jìn)行闡述。

1 耐藥結(jié)核病的定義

耐藥結(jié)核病中有幾個(gè)定義須要了解。①單一耐藥結(jié)核?。菏侵附Y(jié)核病患者排出的結(jié)核分枝桿菌對(duì)1種抗結(jié)核病藥物耐藥。②多耐藥結(jié)核?。菏侵附Y(jié)核病患者排出的結(jié)核分枝桿菌對(duì)至少2種抗結(jié)核病藥物耐藥，但不包括對(duì)異煙肼和利福平同時(shí)耐藥。③耐多藥結(jié)核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）：是指結(jié)核病患者排出的結(jié)核分枝桿菌至少對(duì)異煙肼和利福平耐藥，發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)70年代。④廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB）曾有多種不同的定義，因氟喹諾酮類藥物和二線抗結(jié)核病藥物的藥物敏感性（藥敏）試驗(yàn)可靠性和可重復(fù)性高，2006年9月WHO將對(duì)氟喹諾酮類藥物和至少3種二線注射類抗結(jié)核病藥物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的1種耐藥的MDR-TB定義為XDR-TB[1]。印度2012年提出的所謂全耐藥結(jié)核病并未獲得WHO認(rèn)可，仍被認(rèn)為是XDR-TB[2]。⑤pre-XDR-TB：是指對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥的MDR-TB，該類患者的結(jié)局并不優(yōu)于XDR-TB患者[3]。

2 抗耐藥結(jié)核病藥物治療

2.1 抗耐藥結(jié)核病藥物

2.1.1 常規(guī)抗耐藥結(jié)核病藥物WHO根據(jù)療效、藥物類型和經(jīng)驗(yàn)對(duì)MDR-TB的治療藥物進(jìn)行了分組（表1）[4]，與通常的抗結(jié)核病藥物分組稍有差異。

一線口服藥物療效佳且耐受良好[4]。一項(xiàng)MDRTB年輕患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與不給予異煙肼的患者相比，給予大劑量異煙肼（16～18mg/kg）的患者痰轉(zhuǎn)陰更快（約2.38倍），在6個(gè)月時(shí)痰轉(zhuǎn)陰的患者更多（2.37倍）[5]。就藥物動(dòng)力學(xué)而言，最小抑菌濃度≤1mg/L時(shí)，大劑量異煙肼是有效的[6]；最小抑菌濃度≤5mg/L時(shí)，也可能是有益的[7]。利福霉素類藥物主要包括利福平、利福布汀和利福噴汀。研究發(fā)現(xiàn)，RNA多聚酶D亞單位編碼基因（rpoB）中的81 bp區(qū)域突變將導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌對(duì)以上3種利福霉素類藥物同時(shí)耐藥，對(duì)MDR-TB或XDR-TB患者不推薦使用利福平或其他利福霉素類藥物。吡嗪酰胺可提高對(duì)吡嗪酰胺敏感的MDR-TB的療效[8]。

表1 MDR-TB的治療藥物分組Table 1 Groups of drugs to treat MDR-TB

在氟喹諾酮類藥物中，新一代的藥物更值得推薦，如莫西沙星、左氧氟沙星和加替沙星[4]。環(huán)丙沙星因活性弱不再被建議使用。一項(xiàng)Meta分析研究提示，在XDR-TB患者中，新氟喹諾酮類藥物顯著提高了治愈率，縮短了療程[9]。當(dāng)莫西沙星最小抑菌濃度≤1mg/L時(shí)，其400mg/d的劑量是有效的[10]。

在SLID中，卷曲霉素和卡那霉素是二線治療初治MDR-TB的藥物[11]。由于高耐藥性和毒性，鏈霉素不再被推薦。同氟喹諾酮類藥物一樣，在治療MDR-TB或XDR-TB的方案中只須且應(yīng)當(dāng)選用SLID中的一種。

抑菌的二線口服藥物包括硫代酰胺（乙硫異煙胺和丙硫異煙胺）、對(duì)氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸及其衍生物特立齊酮。從菌株耐藥分子機(jī)制來(lái)看，表型高耐異煙肼的菌株體外依舊可對(duì)硫代酰胺敏感[12]。硫代酰胺聯(lián)合對(duì)氨基水楊酸或大劑量異煙肼可能增加肝毒性[13-14]。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，必要時(shí)使用1種以上本組藥物是合理的（因其作用的基因靶點(diǎn)各異）。

療效不確切的藥物對(duì)難治性MDR-TB或XDRTB的治療或許是不可替代的[4，15]。大量體外及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均提示，利奈唑胺治療難治性MDR-TB或XDR-TB有很好的療效[16-18]。低劑量（300mg/d）的利奈唑胺可能降低神經(jīng)毒性，但是該藥的最佳劑量仍然有待探索[19]。在聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸后，美羅培南在體外能顯示出抗結(jié)核分枝桿菌活性[20]。硫利達(dá)嗪可通過(guò)不同機(jī)制來(lái)提高XDR-TB的治愈率。它可影響溶酶體K+和Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，造成更強(qiáng)的酸環(huán)境，活化水解酶，提高細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的殺傷力，也可抑制基因表達(dá)和排出泵的活性[21-22]。氯法齊明雖然在二線藥物初治患者中有顯著療效，但在曾被氟喹諾酮類藥物和SLID經(jīng)治患者中療效就不盡如人意，因此其治療難治性MDR-TB和XDRTB的意義仍待進(jìn)一步探索。

2.1.2 抗耐藥結(jié)核病新藥2012年年底美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局按治療“嚴(yán)重或危及生命的疾病”的規(guī)定加速審批sirturo并批準(zhǔn)上市。該藥是1971年以來(lái)第1個(gè)獲準(zhǔn)上市的新機(jī)制抗結(jié)核病藥，屬于雙芳基喹啉類，可抑制分枝桿菌三磷酸腺苷合酶[23]。Sirturo也是首個(gè)獲準(zhǔn)用于治療多耐藥結(jié)核病的藥物，其應(yīng)與其他抗結(jié)核病藥物聯(lián)用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，sirturo與吡嗪酰胺有協(xié)同作用，每周2次用藥，可以縮短治療時(shí)間。成人推薦劑量為400mg/d，1次/d，共2周；接著每次200mg，每周3次，共22周。

曾被認(rèn)為有潛力的另外2種新藥是PA-824和delamanid。這二者均是一種硝基二氫咪唑并嗯唑衍生物，并有交叉耐藥性[24]。該類藥物可通過(guò)抑制甲氧基及酮基分枝菌酸（結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的一個(gè)重要組成部分）合成而發(fā)揮療效。但是2013年7月歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)未批準(zhǔn)delamanid的上市許可，理由是在臨床研究中未能充分證實(shí)患者因該藥而受益。

2.2 給藥頻率及療程在MDR-TB治療中推薦每天給藥[25]。對(duì)于有眩暈或腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者，特別是年齡＞60歲或輕度腎功能不全者，SLID可以在最初2～3個(gè)月每周5次給藥，之后可改為每周3次。如果腎功能顯著異常（肌酐清除率＜30ml/ min），SLID、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸和左氧氟沙星更應(yīng)減為每周3次，劑量不變[4，26-27]。大劑量異煙肼每周3次給藥安全性更有保障，雖然在MDR-TB年輕患者中大劑量給藥與肝毒性無(wú)關(guān)[5]。

基于低質(zhì)量的證據(jù)，WHO對(duì)于新診斷的MDRTB推薦有條件的話治療強(qiáng)化期至少8個(gè)月，總療程至少20個(gè)月[15]。

2.3 耐藥結(jié)核病合并HIV感染的治療在證實(shí)MDR-TB/XDR-TB的HIV感染者中，應(yīng)在確認(rèn)結(jié)核病耐藥并用二線抗結(jié)核病藥物治療的2～4周進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART）[28]。通常情況下，即便出現(xiàn)免疫重建炎性綜合征，ART和抗結(jié)核病治療也應(yīng)繼續(xù)。對(duì)于HIV感染者，應(yīng)注意ART和抗結(jié)核病藥物中部分藥物的相互作用。

2.4 化療藥物選擇的部分原則①根據(jù)患者的用藥史、當(dāng)?shù)啬退幗Y(jié)核菌株的流行情況以及可供選用的藥物來(lái)設(shè)計(jì)藥物方案。②化療方案中應(yīng)該至少含有4種確定有效或幾乎確定有效的核心藥物（表1前4組中的敏感藥物或從未使用過(guò)的藥物）。③在藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)之前應(yīng)給予相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)性治療，待藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)后再調(diào)整用藥。表1前3組藥物的藥敏結(jié)果比較準(zhǔn)確，其他則欠缺準(zhǔn)確性，因此，這些藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果不能完全預(yù)測(cè)該藥臨床治療是否有效，在實(shí)際選擇藥物時(shí)可不完全依賴其實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。④按照表1中5組抗結(jié)核病藥物的順序選藥。⑤選用抑菌的二線口服藥物時(shí)應(yīng)首選乙硫異煙胺/丙硫異煙胺，其成本較低且療效確切。如果不考慮成本，應(yīng)首選對(duì)氨基水楊酸，其腸衣制劑耐受性較好。如果須選用2種藥物，通常選擇環(huán)絲氨酸加用乙硫異煙胺/丙硫異煙胺或?qū)Π被畻钏?。⑥同一類藥物不能?lián)合使用，例如注射類抗結(jié)核病藥物、氟喹諾酮類藥物等。⑦單向耐藥時(shí)務(wù)必遵循階梯用藥原則，逐級(jí)使用。⑧對(duì)于具有非完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核病藥物（如利福類中的利福平、利福噴汀和利福布?。?dāng)出現(xiàn)對(duì)利福平耐藥時(shí)可從利福噴汀和利福布丁中選用，但對(duì)后者耐藥時(shí)則不能再使用前者。⑨對(duì)于具有完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核病藥物（如氨基糖苷類中的卡那霉素和阿米卡星、硫胺類中的乙硫異煙胺和丙硫異煙胺以及環(huán)絲氨酸和特立齊酮），當(dāng)出現(xiàn)對(duì)其中任一藥物耐藥時(shí)，不能再選用同組中的另一藥物[4]。

3 手術(shù)治療

如果在耐藥結(jié)核病治療中滿足3個(gè)基本條件，即單獨(dú)藥物治療無(wú)效或復(fù)發(fā)可能性大，病灶局限且心肺功能滿足手術(shù)條件，藥物治療足以幫助手術(shù)后的康復(fù)，那么可以考慮肺切除術(shù)。手術(shù)后預(yù)后不佳可能與體質(zhì)量指數(shù)＜18.5 kg/m2、氟喹諾酮類耐藥和未切除空洞有關(guān)[29]。一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，MDR-TB最好的結(jié)局與使用氟喹諾酮類藥物和手術(shù)切除有關(guān)[30-31]。在經(jīng)過(guò)選擇的XDR-TB患者中，肺切除術(shù)能幫助他們獲得持續(xù)痰培養(yǎng)陰性[32]。

4 免疫治療

雖然輔以細(xì)胞因子治療[33]和結(jié)核疫苗治療[34]的初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，但是參與者較少和對(duì)照組的缺乏使得它們?cè)陔y治性MDR-TB/XDR-TB治療中的意義仍有爭(zhēng)議[35]。盡管維生素D理論上應(yīng)該有所幫助[36]，但在臨床試驗(yàn)中并未獲得證實(shí)[37]，希望通過(guò)不斷的探索，能夠?yàn)閷?lái)的治療提供依據(jù)。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，結(jié)核病耐藥形勢(shì)始終嚴(yán)峻[38-39]，而難治性MDR-TB和XDR-TB更是有很高的病死率，但是如果治療方案選擇合理，這類難治性結(jié)核病在很大程度上是可以治愈的。避免結(jié)核分枝桿菌耐藥性的產(chǎn)生，關(guān)鍵是提高患者的依從性，因此，應(yīng)完善結(jié)核病的治療策略，強(qiáng)調(diào)以醫(yī)院為中心的治療，擯除屬地化報(bào)銷的規(guī)定，并對(duì)患者提供二線藥物免費(fèi)治療?？鼓退幗Y(jié)核病藥物的選擇應(yīng)綜合考慮各種因素。新的藥物聯(lián)合治療方案仍在探索中，并值得期待。手術(shù)治療對(duì)于部分患者有著重要意義。免疫治療或許在未來(lái)的耐藥結(jié)核病治療中占有重要地位。

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（2014-02-27收稿 2014-03-31修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 王 姝）

Drug selection of drug-resistant tuberculosis

HU Yue-kai,LU Hong-zhou*
Department of Infectious Diseases,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai200040,China
*Corresponding author,E-mail:luhongzhou@fudan.edu.cn

Drug-resistant tuberculosis remains a difficult problem that threatens progressmade in tuberculosis control.Management strategies for drug-resistant tuberculosis rely on harnessing existing drugs in the best combinations and dosing schedules, together with adjunctive surgery in carefully selected cases.Immunotherapymay also play an important role in the future.This article focuses on drug selection of drug-resistant tuberculosis.

tuberculosis;drug tolerance;antitubercular agents;therapeutics

R52

A

1007-8134(2014)03-0139-04

國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2012ZX10001-003）

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科（胡越凱、盧洪洲）；201508，上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心感染科（盧洪洲）

盧洪洲，E-mail:luhongzhou@fudan.edu.cn