鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制及治療策略研究進(jìn)展

周玉，叢玉隆，曲芬

鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制及治療策略研究進(jìn)展

周玉，叢玉隆，曲芬

鮑曼不動桿菌具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，對多種抗生素的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜。多重耐藥、泛耐藥鮑曼不動桿菌呈世界性流行，已成為我國院內(nèi)感染最重要的病原菌之一，為院內(nèi)感染治療提出了新的挑戰(zhàn)。因此，明確鮑曼不動桿菌的耐藥機(jī)制并制定有效的治療策略有重要的意義。本文對鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制和治療策略的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

鮑曼不動桿菌；抗藥性；抗菌藥；治療學(xué)

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumanii,AB）廣泛分布于水、土壤、醫(yī)院環(huán)境和人體的皮膚表面，是院內(nèi)感染的主要病原菌。其作為條件致病菌常引起醫(yī)院獲得性肺炎、血液感染、泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎、軟組織感染及腹腔內(nèi)感染等，極易造成流行，對危重患者和免疫力低下的老年患者威脅很大。近年來AB的分離率一直居高不下，尤其是已成為呼吸道感染的優(yōu)勢病原菌。隨著廣譜抗生素的大量應(yīng)用，AB對抗生素的耐藥性呈大幅上升趨勢，出現(xiàn)了多重耐藥AB（multidrug-resisitantAB,MDRAB）和泛耐藥AB（pandrug-resistant AB,PDRAB），且耐藥株比例逐年增高，全球范圍內(nèi)的多家醫(yī)院已報道過AB耐藥株在醫(yī)院獲得性感染事件中的暴發(fā)流行[1-2]。MDRAB和PDRAB快速增多的原因與其具有非常顯著的快速建立耐藥性的能力和播散能力有關(guān)，而復(fù)雜的耐藥機(jī)制使臨床治療非常棘手，MDRAB已被劃分在最難控制和治療的耐藥革蘭陰性桿菌的范疇內(nèi)[3]。本文旨在通過對AB耐藥機(jī)制和治療策略的總結(jié)歸納，為提高AB感染診治與防控水平，遏制AB耐藥性和感染流行的快速增長提供理論基礎(chǔ)和依據(jù)。

1 耐藥機(jī)制

目前已報道的AB具有產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、產(chǎn)氨基糖苷修飾酶、滲透性缺陷、多藥外排系統(tǒng)、下調(diào)青霉素結(jié)合蛋白（β-內(nèi)酰胺類耐藥）、DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（氟喹諾酮類耐藥）、四環(huán)素類核糖體保護(hù)蛋白（TetM）、二氫葉酸還原酶（folA）、雙組分調(diào)節(jié)器（pmrA/B）的突變（多粘菌素類耐藥）等多種復(fù)雜的主要耐藥機(jī)制[4]。對一定數(shù)量的多重耐藥AB的基因組序列分析揭示，其存在幾個大的包含多重耐藥基因的基因島（ABR1，R2，R3和R5），并認(rèn)為這些基因島是從其他革蘭陰性桿菌的種系獲得[5-8]。AB對不同種類抗生素的主要耐藥機(jī)制見表1。

1.1 β-內(nèi)酰胺酶AB具有一個固有的D類OXA酶和一個染色體AmpC頭孢菌素酶。AB的OXA酶屬于OXA-51-like酶家族，組成超過40個序列的變異體[9]。天然OXA-51-like基因的普遍存在性使得此基因成為AB鑒定的重要遺傳標(biāo)記[10]。OXA-51-like酶可以水解青霉素類（青霉素G、氨芐西林、替卡西林和哌拉西林）和碳青霉烯類（亞胺培南和美羅培南），但此作用非常弱。此酶亦不能有效對抗廣譜的頭孢菌素類抗生素[11]。OXA-51-like酶對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性需要基因上游插入序列ISAba1的存在，ISAba1在此發(fā)揮強(qiáng)轉(zhuǎn)錄啟動子的作用。ISAba1和其他插入序列在調(diào)整AB抗性基因表達(dá)中發(fā)揮作用，亦被證實(shí)與頭孢菌素類耐藥（AmpC）[12]基因有關(guān)，并推測可作為sulⅡ-介導(dǎo)的磺胺耐藥的啟動子。已有從AB中檢出新型β-內(nèi)酰胺酶的相關(guān)報道，例如，Potron等[13]報道檢出首個羧芐西林酶（CARB）的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶型（CARB-10/RTG-4），Kaase等[14]報道檢出第2種新德里型金屬β-內(nèi)酰胺酶（New Delhimetallo-beta-lactamase,NDM）（NDM-2），而Tian等[15]報道檢出超廣譜AmpC酶（ADC-56）。

表1 AB對不同種類抗生素的主要耐藥機(jī)制Table 1 M ajor mechanism s of AB resistance to the different classes of antibiotics

碳青霉烯酶是指能夠水解亞胺培南或美羅培南的一類β-內(nèi)酰胺酶，包括Ambler分子分類的A、B、D類酶。近年來世界各地陸續(xù)出現(xiàn)耐碳青霉烯類的AB（carbapenem-resistantAB,CRAB）及其暴發(fā)流行，CRAB已成為國際社會討論的熱點(diǎn)話題之一，因?yàn)橐坏啺放嗄夏退帲鸵馕吨鴮ΜF(xiàn)有多種抗菌藥物耐藥。2004年西班牙報道，對亞胺培南的耐藥率達(dá)到41.2%[16]；我國臺灣的一家教學(xué)醫(yī)院2002—2003年發(fā)生過2次CRAB的克隆傳播[17]；在意大利某重癥監(jiān)護(hù)病房，MDRAB暴發(fā)流行后出現(xiàn)了CRAB的暴發(fā)流行[18]。碳青霉烯類耐藥最常見的酶模式就是D類酶中blaOXA-23、blaOXA-40和blaOXA-58-like基因譜系編碼的OXA類產(chǎn)物。目前在不動桿菌中已發(fā)現(xiàn)20余種OXA酶，包括4組，第1組主要有OXA-23和OXA-27；第2組有OXA-24、OXA-25、OXA-26、OXA-40和OXA-72；第3組有OXA-51；第4組有OXA-58等。這些基因可能位于質(zhì)?；蛉旧w，在全球很多地方都被發(fā)現(xiàn)[19]，克拉維酸不能抑制酶的活性。D類碳青霉烯酶對碳青霉烯類抗生素的水解活性較低，對其耐藥性的介導(dǎo)常合并外膜通透性的降低和（或）外排泵的激活。AB中還發(fā)現(xiàn)了B類金屬碳青霉烯酶中的VIM、IMP和SIM型，尤其在亞洲太平洋地區(qū)和拉丁美洲多見[20]。這些酶使得菌株對碳青霉烯類和除氨曲南之外的其他β-內(nèi)酰胺類抗生素高水平耐藥，且發(fā)現(xiàn)與復(fù)雜的Ⅰ類整合子有關(guān)。此外，大范圍的A類超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，包括TEM、SHV、CTX-M、GES、SCO、PER和VEB家族，都在研究AB中發(fā)現(xiàn)過，并且目前已確定對超廣譜頭孢菌素類的耐藥是由于這些酶的產(chǎn)生，而非AmpC的上調(diào)作用[3]。

1.2 滲透性降低OMPs經(jīng)由外膜轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)，其表達(dá)缺失或結(jié)構(gòu)變異造成的膜通透性改變可進(jìn)一步加強(qiáng)酶的耐藥性。與其他革蘭陰性桿菌相比，AB具有相對較少的OMPs，這可部分解釋AB的一些天然耐藥能力。OMPs的丟失通常與β-內(nèi)酰胺類的耐藥相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)AB中缺失的蛋白有33-36 kDa蛋白、29 kDa的CarO蛋白和43 kDa蛋白，43 kDa蛋白與銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥相關(guān)的OprD蛋白同源[21-22]。OmpA蛋白已被認(rèn)為是可能的毒力決定子，與腸桿菌科和銅綠假單胞菌中的OmpA和OmpF同源，OmpA和OmpF是β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)入細(xì)菌的慢通道。然而，在對MDRAB的研究中，OmpA在β-內(nèi)酰胺類耐藥中的確切作用還未有定論[23]。

1.3 多藥外排系統(tǒng)革蘭陰性桿菌外膜上有特殊的能量依賴性藥物外排泵系統(tǒng)，是細(xì)菌細(xì)胞膜上的一種蛋白質(zhì)，能將進(jìn)入菌體內(nèi)的各種不同結(jié)構(gòu)性的藥物不斷地泵出到菌體外，使菌體內(nèi)的藥物濃度降低，不能發(fā)揮作用，從而引起耐藥。藥物被活化的外排機(jī)制移除出去，對于細(xì)菌多重耐藥的貢獻(xiàn)是顯著的。AB的外排泵包括以下幾個主要超家族。①主要易化子超家族的窄譜泵包括與對四環(huán)素耐藥（TetA和TetB）和對米諾環(huán)素耐藥（TetB）相關(guān)的泵以及排出氯霉素的CmlA系統(tǒng)，其中TetA和TetB均不影響替加環(huán)素。②耐藥結(jié)節(jié)化細(xì)胞分化型泵有3組分泵，有著寬廣的底物特異性，包括3部分結(jié)構(gòu)，即胞質(zhì)、內(nèi)膜和外組分。AB中發(fā)現(xiàn)了AdeABC和AdeIJK 2個系統(tǒng)。AdeABC過度表達(dá)可導(dǎo)致對氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、氯霉素、紅霉素和四環(huán)素的耐藥，此過度表達(dá)受到adeRS基因編碼的雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)的控制，反應(yīng)調(diào)節(jié)器（adeR）和感受激酶（adeS）基因的點(diǎn)突變可導(dǎo)致AdeABC的過度表達(dá)。AdeIJK對于兩性分子復(fù)合物具有底物特異性，并與AdeABC協(xié)同導(dǎo)致對替加環(huán)素的耐藥[24]。③AbeM泵屬于多藥和有毒化合物排出家族，過度表達(dá)后導(dǎo)致對喹諾酮類、慶大霉素、卡那霉素、紅霉素、氯霉素和甲氧芐氨嘧啶的藥物敏感性下降[25]。之后又有研究發(fā)現(xiàn)了AbeS排出系統(tǒng)，其屬于細(xì)菌膜內(nèi)蛋白的小多藥耐藥家族，AbeS與對喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素的耐藥相關(guān)[26]。

1.4 氨基糖苷修飾作用AB對氨基糖苷類抗生素的耐藥機(jī)制主要有：產(chǎn)生氨基糖苷類修飾酶（AMEs）、甲基化修飾、外膜通透性降低以及主動外排或靶位突變，其中最主要的是產(chǎn)生AMEs和16s rRNA甲基化酶[27]。AMEs按其功能分為乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷酸轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶，這3種酶都在AB中發(fā)現(xiàn)過，且經(jīng)常聯(lián)合出現(xiàn)。這些酶的基因可能位于質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子，并可能與Ⅰ類整合子有關(guān)，可在菌株間水平傳播，從而使其耐藥性的傳播更為廣泛。在一項歐洲范圍內(nèi)AB對氨基糖苷的耐藥研究中，95%的分離株包含至少1個耐藥基因，84%攜帶2～5個基因，共發(fā)現(xiàn)了12種不同的聯(lián)合，aacC1、aadA1和aacA4的定位與Ⅰ類整合子有關(guān)[28]。這些基因的表達(dá)導(dǎo)致對不同的氨基糖苷類的敏感性不同。研究表明，另一種酶，即16s rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶（ArmA,RmtA、B、C和D），使AB對所有氨基糖苷類抗生素高水平耐藥。AB中未發(fā)現(xiàn)過Rmt甲基化酶家族成員，而ArmA甲基化酶基因的檢出相對來說較為廣泛[29-30]，且經(jīng)常與blaOXA-23同時出現(xiàn)[31]。

1.5 其他耐藥機(jī)制AB的其他耐藥機(jī)制包括作用于β-內(nèi)酰胺類的青霉素結(jié)合蛋白表達(dá)下調(diào)；作用于氟喹諾酮類的DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ；與對四環(huán)素耐藥相關(guān)的四環(huán)素類核糖體保護(hù)蛋白（TetM），與對磺胺類耐藥相關(guān)的二氫葉酸還原酶（folA）[32]，以及與對多粘菌素類耐藥相關(guān)的一個雙組分調(diào)節(jié)器（pmrA/B）的突變[33]。

各種耐藥機(jī)制的相對作用在不同菌株間是不盡相同的，一些機(jī)制（ISAba1插入）比另一些（PBP改變）能造成更大的影響。MDR分離株可能對于同一類抗生素?fù)碛袛?shù)種耐藥機(jī)制，這給尋找合適的治療方案增加了難度。

2 治療策略

不動桿菌屬為多重耐藥菌的典型代表，MDRAB的出現(xiàn)使我們可能很快就會面臨“后抗生素時代”的來臨，對于敏感的AB，單一有效的抗生素治療就足夠，但對于MDRAB常需要聯(lián)合治療，聯(lián)合治療應(yīng)統(tǒng)籌MDR的體外耐藥譜及影響抗生素治療效果的各種因素，綜合確定方案，既要保證有效的抗感染治療，又要阻止MDR的進(jìn)一步發(fā)展，減少抗菌藥物的不良反應(yīng)[34]。

2.1 單藥療法對AB尚保留一定敏感率的常用藥物包括舒巴坦、多粘菌素、替加環(huán)素和碳青霉烯類抗生素。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦通過抑制PBP2對AB具有抗菌活性。舒巴坦和亞胺培南治療菌血癥獲得相似的效果。據(jù)報道，包含氨芐西林/舒巴坦的治療方案對于血流感染、呼吸道感染和泌尿道感染有效，治愈率達(dá)到67.5%，盡管氨芐西林的作用可忽略不計；舒巴坦治療MDRAB引起的不同類型的感染（包括腦膜炎、肺炎、腹膜炎、手術(shù)部位及尿路感染）均取得較好效果，在治療AB院內(nèi)感染嚴(yán)重病例時，若分離株對舒巴坦敏感，則每日劑量至少6 g效果較好[35-36]。在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）時，高劑量氨芐西林/舒巴坦比多粘菌素E更安全有效[37]。大多數(shù)MDR菌株仍然對多粘菌素類敏感，多粘菌素E在治療血流、傷口和泌尿道感染方面已被證實(shí)具有臨床效果，目前未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)毒性，但仍有一定腎毒性[38]。盡管靜脈注射多粘菌素E在肺部的滲透能力相對較差，但有研究表明其在治療VAP方面堪比亞胺培南[39]；亦有報道證實(shí)使用多粘菌素E霧化治療取得了較好的療效[40]，提供了可供選擇的另一種給藥途徑。替加環(huán)素是米諾環(huán)素衍生物，體外實(shí)驗(yàn)顯示其對MDRAB有較好的抗菌活性，已被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療復(fù)雜的皮膚、軟組織及腹腔內(nèi)感染[41]。在標(biāo)準(zhǔn)指征外，替加環(huán)素亦被應(yīng)用于其他部位感染的治療，包括血流感染和呼吸道感染，文獻(xiàn)報道的臨床應(yīng)答率為68%～84%[42]。對替加環(huán)素治療血流感染也有不同觀點(diǎn)，因?yàn)槠浣M織穿透力很強(qiáng)，導(dǎo)致血液濃度可能剛好低于藥效折點(diǎn)，致使發(fā)生二次菌血癥，并在一些病例中很快出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[42]。但AB的嚴(yán)重耐藥使治療方案的選擇非常困難，在治療時使用此藥仍然不可避免，未來須進(jìn)一步評估在使用高劑量時以及聯(lián)合用藥時的安全性和有效性。臨床應(yīng)用的碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、美羅培南、帕尼培南和比阿培南，它們曾被譽(yù)為是對抗革蘭陰性桿菌的最后一道防線，但隨著AB對碳青霉烯類抗生素耐藥性的顯著上升，使用已大為受限。2010年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測顯示，AB對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達(dá)62.1%和63.6%，耐藥率較先前顯著升高，應(yīng)引起臨床高度重視。

2.2 聯(lián)合用藥由于缺乏新的有效藥物，越來越多的治療方案采用了二聯(lián)甚至三聯(lián)抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用。常用的聯(lián)合用藥方案包括：以舒巴坦制劑為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用米諾環(huán)素、利福平、多粘菌素E、氨基糖苷類或碳青霉烯類抗生素等，對亞胺培南敏感菌株顯示協(xié)同作用；多粘菌素聯(lián)合應(yīng)用利福平（或美羅培南和阿奇霉素），對亞胺培南敏感的AB有協(xié)同作用，推測多粘菌素與其他抗生素結(jié)合，使其快速透過外膜，進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞而發(fā)揮作用；以替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合舒巴坦制劑、碳青霉烯類、多粘菌素E、喹諾酮類或氨基糖苷類抗生素。體外實(shí)驗(yàn)中，多粘菌素E聯(lián)合應(yīng)用利福平、米諾環(huán)素、頭孢他啶或亞胺培南，以及舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用美羅培南的協(xié)同作用明顯，但臨床實(shí)踐證據(jù)尚須積累[43]。對亞胺培南耐藥菌株有較好活性的抗生素組合包括：①多粘菌素B與亞胺培南聯(lián)合；②多粘菌素B與萬古霉素聯(lián)合；③亞胺培南與利福平聯(lián)合；④多粘菌素B、亞胺培南和利福平的三重聯(lián)合[44]。Gordon等[45]研究了5株流行株和34株臨床分離的MDRAB的時間-殺菌曲線、稀釋和E-test方法的敏感性，以評估多粘菌素聯(lián)合萬古霉素的效果。所有菌株加入0.5μg/ml的多粘菌素，并將萬古霉素的最小抑菌濃度從＞256μg/ml減少到≤48μg/ml，結(jié)果顯示，多粘菌素和萬古霉素對所有菌株有協(xié)同作用，提示臨床可以用低于正常劑量藥物聯(lián)合治療MDRAB，不良反應(yīng)也相應(yīng)減少。值得臨床注意的是：雖然體外實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果對治療有重要的指導(dǎo)作用，但有時與臨床效果并不完全相符；此外，由于潛在的偏倚，不同抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療MDRAB的不同效果須在臨床治療中不斷探索。

3 結(jié)語

綜上所述，AB是院內(nèi)感染的主要病原菌，耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，其傳播速度快和耐藥率的顯著攀升是院內(nèi)感染防控面臨的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)，在感染診治和防控方面仍有許多問題尚待解決，需要多方面共同努力，例如，應(yīng)不斷監(jiān)測其耐藥狀況并探索其耐藥機(jī)制；加強(qiáng)抗菌藥物使用的嚴(yán)格管理，延緩和減少耐藥AB的產(chǎn)生；不斷積累臨床治療經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，積極尋求對策，最終達(dá)到逐步改善AB感染診治與防控現(xiàn)狀，保障醫(yī)療質(zhì)量、醫(yī)療安全和患者權(quán)益的目的。

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（2014-02-11收稿2014-04-03修回）

（責(zé)任編委王永怡本文編輯王姝）

Recent advances in resistancemechanism s of Acinetobacter baumannii and treatment strategies

ZHOU Yu,CONG Yu-long,QU Fen*
Department of Nanlou Clinical Laboratory,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China
*Corresponding author,E-mail:qf302@163.com

Acinetobacter baumannii has the potent abilities of acquiring drug resistance and clonal propagation,and the mechanisms of resistance tomultiple antibiotics are very complex.Multidrug-resistant and pandrug-resistant Acinetobacter baumannii are prevalentworldwide and in China Acinetobacter baumannii has become one of themost important pathogens that cause nosocomial infections,which has posed new challenges for the treatment of nosocomial infections.So it is of great importance to recognize the resistance mechanisms and formulate effective treatment strategies.This article gives an overview of the recent advances in the resistancemechanisms of Acinetobacter baumannii and treatment strategies to combat Acinetobacter baumannii infections.

Acinetobacter baumannii;drug resistance;anti-bacterial agents;therapeutics

R378.99

A

1007-8134(2014)03-0184-05

全軍醫(yī)學(xué)科技“十二五”科研項目重點(diǎn)課題（BWS11-C073）；國家“十二五”科技重大專項（2013ZX10004203001）

100853北京，解放軍總醫(yī)院南樓檢驗(yàn)科（周玉、叢玉?。?；100039北京，解放軍第三〇二醫(yī)院臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心（曲芬）

曲芬，E-mail:qf302@163.com