山楂消脂膠囊對冠心病患者頸動脈IMT 和心腦血管事件發(fā)生率的影響1）

趙華云，王文會，陳偉強，羅子幸，余秀蘭，劉照宏，梁 彤

動脈粥樣硬化是一種全身性改變，周圍動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化有著共同的病理基礎(chǔ)和危險因素。目前冠狀動脈造影作為評估冠狀動脈粥樣硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，因其為有創(chuàng)檢查、潛在的并發(fā)癥，并且要求昂貴的儀器設(shè)備、有豐富經(jīng)驗的操作人員，難以普及。而頸動脈由于位置表淺、解剖標(biāo)志清楚、超聲易于探測，且目前大量的臨床研究證實，頸動脈硬化與冠心病有相同的發(fā)病機制，在病理及形態(tài)學(xué)改變上有良好的相關(guān)性。本研究擬觀察山楂消脂膠囊對非急性期冠心?。–HD）痰瘀證患者頸動脈內(nèi)－中膜厚度（intima－media thickness，IMT）和急性心腦血管事件發(fā)生率的影響，以及超敏C 反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）在治療前后的變化，探討山楂消脂膠囊對冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合國際心臟病學(xué)會及世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷》中CHD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，同時，參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會CHD中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［2］，辨證為心血瘀阻證或（和）痰濁壅塞證的患者，年齡18歲～70歲，并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 近兩周內(nèi)發(fā)生過急性冠脈綜合征（ACS）或有Ⅳ級勞累性心絞痛、高血壓難以控制；胰島素依賴型糖尿病、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害、自身免疫性疾病、嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、惡性腫瘤患者；參加其他臨床實驗的患者；依從性差、隨訪可能性小的患者；妊娠期或哺乳期婦女等。

1.3 臨床資料 2010年10月—2012年10月本院收治的非急性期CHD 痰瘀證患者共98 例。根據(jù)隨機數(shù)字分為治療組及對照組。治 療 組50 例 中，男26 例，女24 例，年 齡60.51 歲±15.24歲；其中心血瘀阻證15例，痰濁壅塞證12例，痰瘀互結(jié)證2 3例。對照組4 8例，男2 4例，女2 4例；年齡5 8.8 8歲±14.51歲；其中心血瘀阻證14例，痰濁壅塞證10例，痰瘀互結(jié)證24例。兩組在年齡、性別、辨證分型、病程及其他伴隨癥狀等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 治療方法 對照組常規(guī)運用阿司匹林0.1g，每日1次；若為支架植入術(shù)后患者，服用波立維75mg，每日1次，抗血小板至術(shù)后12個月；依據(jù)病情予相應(yīng)的β－受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等，辛伐他汀片（默沙東）20 mg，睡前服，并控制好血糖、血壓，療程為6個月。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用山楂消脂膠囊（藥物組成：山楂、大黃；院內(nèi)制劑，粵藥準(zhǔn)字：Z13140078，批號：20081203，規(guī)格：每粒0.35g）每次2粒，每日3次，療程為6個月。

1.5 急性心腦血管事件觀察 隨診觀察兩組患者6個月內(nèi)的急性心腦血管事件的發(fā)生率，包括心源性死亡，急性心肌梗死（AMI），自發(fā)的嚴(yán)重不穩(wěn)定心絞痛（UA）或頑固性冠脈缺血事件，急性腦梗死（ACI），急性短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）需住院者。

1.6 IMT 檢 查 采 用Philips iE33 彩 色 多 普 勒 診 斷 儀，6.0 MHz～10.0 MHz線陣探頭。受檢者仰臥位，頸部放松偏向?qū)?cè)，充分暴露受檢側(cè)頸部，探頭置于胸鎖乳突肌前緣，縱橫切面檢查。檢查部位包括右頸總動脈（RCCA）、右頸內(nèi)動脈（RICA）、左頸總動脈（LCCA）、左頸內(nèi)動脈（LICA）及其分叉部。取頸動脈縱軸舒張末期圖像，分辨率為0.1mm，反復(fù)測定3次，取其平均值，取平均頸總動脈IMT 為反映頸動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的參數(shù)。所有患者治療前、治療后各檢測1次，并由超聲中心副主任醫(yī)師專人固定操作。

1.7 觀察指標(biāo) 采用免疫速率散射比濁法檢測hs－CRP，試劑盒購自Beckman公司；用酶標(biāo)法（ELA）測定Hcy，按試劑盒（Diazyme laboratories，CA.USA 提供）操作程序測定；采用生化自動分析儀以遮蔽法測定LDL－C。以上各指標(biāo)在治療前后各檢測一次，并且在發(fā)生急性心腦血管事件后6h內(nèi)復(fù)查一次。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件Epitable 6.0進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用校正χ2檢驗、Fisher精確檢驗；率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者主要心腦血管事件發(fā)生率比較（見表1） 治療組主要心腦血管事件發(fā)生率較對照組明顯降低（P＜0.05）。急性心肌梗死后24h內(nèi)搶救無效死亡1例。

表1 兩組心腦血管事件發(fā)生率比較

2.2 兩組治療前后頸總動脈IMT 比較（見表2） 治療前，兩組患者頸動脈IMT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者頸動脈IMT 較治療前降低，但治療組頸動脈IMT 降低更明顯（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后頸總動脈IMT 比較 mm

表2 兩組治療前后頸總動脈IMT 比較 mm

組別 n 治療前 治療后 t值P治療組50 1.05±0.21 0.80±0.13 9.19 0.003對照組 48 1.01±0.22 0.95±0.12 0.51 0.480 t值 0.18 4.40 P 0.67 0.04

2.3 兩組血清hs－CRP、Hcy、LDL－C水平治療前后及急性心腦血管事件發(fā)生后的比較（見表3） 兩組治療前血清hs－CRP、Hcy、LDL－C水 平 比 較 差 異 無 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（P ＞0.05）。治療后，兩組hs－CRP、Hcy、LDL－C 均較治療前降低，但治療組Hcy、LDL－C較對照組更進一步降低（P＜0.01）。主要心腦血管事件發(fā)生后，各指標(biāo)較治療前有明顯升高（P＜0.01）。

表3 兩組血清hs－CRP、Hcy、LDL－C水平比較

表3 兩組血清hs－CRP、Hcy、LDL－C水平比較

與同組治療前比較，1）P＜0.01；與對照組治療后比較，2）P＜0.01

組別 n hs－CRP（mg／L） Hcy（ng／mL） LDL－C（mmol／L）治療組 治療前50 3.89±1.11 110.08±29.31 4.36±0.98治療后 50 2.79±0.611） 81.25±19.641）2 ）3.79±0.831）2）對照組 治療前 48 4.12±1.08 109.25±40.14 4.52±0.85治療后 47 2.92±0.851） 91.52±38.261） 4.02±0.651）心腦血管事件組 13 12.68±3.12 145.38±42.13 4.68±1.02

2.4 不良反應(yīng) 治療組患者中有2例服藥后出現(xiàn)大便次數(shù)異常增多，減少用量后大便次數(shù)正常，其他無明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

3.1 頸動脈IMT 與CHD 的相關(guān)性 動脈粥樣硬化是一種全身性疾病，已有的研究資料表明，頸動脈IMT 及粥樣硬化斑塊與CHD 存在較密切的關(guān)系，能提示冠狀動脈早期病變，預(yù)測其嚴(yán)重程度及評價患者的預(yù)后，便于早期發(fā)現(xiàn)和防治CHD［3，4］。而頸動脈超聲有著無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟、可重復(fù)性等優(yōu)點，基本反映冠脈粥樣硬化情況。體表高頻超聲（測量精度約為0.1mm）對頸總動脈檢查有獨特的優(yōu)越性，能準(zhǔn)確地測量血管的內(nèi)徑及內(nèi)膜的厚度，還能對頸動脈斑塊的情況進行定量分級、評估斑塊的性質(zhì)，通過頸動脈彩超檢測斑塊，還可用于CHD 干預(yù)后治療效果的評價進而用于隨訪研究［5］。劉東紅等［6］用高頻超聲檢測125 例患者頸總動脈IMT、頸動脈分叉處TMT 以及頸動脈斑塊分級，評價它們估測CHD 的作用，并用ROC 曲線評價其診斷價值。結(jié)果顯示，三者聯(lián)合檢查，其預(yù)測CHD 的靈敏度達(dá)95.3%，特異度達(dá)84.2%，陽性預(yù)測值達(dá)85.3%，陰性預(yù)測值86.4%。

3.2 hs－CRP、Hcy、LDL－C 與頸動脈、冠狀動脈的斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān) 現(xiàn)有研究結(jié)果表明，高Hcy血癥因其可能增加頸動脈斑塊易損性，成為腦梗死新的獨立致病因素［7］，血清中Hcy、載脂蛋白（a）［LP（a）］、hs－CRP分別是頸動脈斑塊形成的獨立危險 因 素，監(jiān) 測 血 清 Hcy、LP（a）、hs－CRP 的 濃 度 變 化，對于頸動脈斑塊形成的預(yù)防與診斷有十分重要的臨床價值［8］。研究 結(jié)果表明［9］，ACS患者Hcy與頸動脈IMT、吸煙、飲酒呈正相關(guān)，與HDL－C 呈負(fù)相關(guān)。高Hcy水平、低NO 水平以及頸動脈病變與冠心病發(fā)生明顯相關(guān)，因此血管活性物質(zhì)測定及簡單、無創(chuàng)、重復(fù)性好的頸動脈超聲有望成為觀察冠狀動脈病變的窗口［10］。同時，在CHD的眾多危險因素中，應(yīng)將高LDL－C放在致病作用的中心位置，把降低LDL－C水平作為重點治療目標(biāo)。目前的研究結(jié)果表明，頸動脈超聲檢測結(jié)合LDL－C 的檢查對于CHD 的預(yù)防、早期診斷、治療指導(dǎo)以及觀察臨床療效具有一定的臨床價值［11］。

3.3 山楂消脂膠囊可改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊 山楂消脂膠囊（主要成分為山楂、大黃，每粒含生藥各0.35 g）是我院根據(jù)中醫(yī)理論研制而成的中藥復(fù)方制劑，具有除積滯，清熱涼血活血作用，臨床上主要用于單純性肥胖、高血脂、便秘等。已有的臨床研究表明［12，13］，山楂消脂膠囊可通過降低血脂異常、代謝綜合征、2型糖尿病等患者血清中TC、LDL－C 水平，預(yù)防脂質(zhì)在血管內(nèi)膜的沉積，增加自由基清除及機體抗氧化能力，調(diào)節(jié)內(nèi)皮素和一氧化氮的平衡來改善血管內(nèi)皮功能障礙。同時，新近研究還發(fā)現(xiàn)，山楂消脂膠囊可能通過改善冠心病患者的痰濁、血瘀狀態(tài)，抗炎癥反應(yīng)，降低細(xì)胞外基質(zhì)中的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）－2、MMP－9水平的表達(dá)，從而穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化斑塊，減少非急性期冠心病痰瘀癥患者MACE 的發(fā)生，其作用尚優(yōu)于血脂康膠囊，且用藥安全，無明顯不良反應(yīng)［14，15］。

3.4 山楂消脂膠囊對頸動脈IMT 和急性心腦血管事件的影響

本研究項目以西醫(yī)常規(guī)治療為對照組，通過對98例非急性期CHD 痰瘀癥患者的觀察，發(fā)現(xiàn)山楂消脂膠囊組的頸動脈IMT降低明顯，優(yōu)于對照組（P＜0.05），急性心腦血管事件發(fā)生率較對照組明顯降低，且急性心腦血管事件發(fā)生后，各檢查指標(biāo)較前明顯升高，山楂消脂膠囊組可明顯降低hs－CRP、Hcy、LDL－C水平，與治療前及對照組治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

本研究結(jié)果表明，山楂消脂膠囊可能通過降低非急性期CHD 患者動脈斑塊中的脂質(zhì)含量，抗炎癥反應(yīng)，減輕頸動脈內(nèi)－中膜厚度，從而穩(wěn)定斑塊，減少急性心腦血管事件的發(fā)生，其作用優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。

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