核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎停藥患者隨訪觀察

陳尚軍，蔣蒙，金生源

·短篇論著·

核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎停藥患者隨訪觀察

陳尚軍，蔣蒙，金生源

目的觀察在停止核苷類藥物（NUCs）治療后，CHB患者的病情復發(fā)情況。方法收集接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者79例，其中HBeAg陽性患者47例，HBeAg陰性患者32例。接受拉米夫定（LAM）治療者33例、阿德福韋酯（ADV）治療者27例、恩替卡韋（ETV）治療者19例。觀察停藥48 w患者生物化學和病毒學指標的反彈情況。結果在79例接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，在停藥48 w時HBV DNA轉陽43例（54.4%）。在HBeAg陽性患者，HBV DNA轉陽26例（55.3%），在HBeAg陰性患者，HBV DNA轉陽17例（53.1%），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；接受LAM、ADV和ETV治療患者在停藥后血清HBV DNA轉陽發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；在48 w時ALT再次升高36例（45.6%）。在HBeAg陽性患者，ALT再次升高20例（42.6%），在HBeAg陰性患者，ALT再次升高16例（50.0%），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治療的患者血清ALT再次升高發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，不管應用現(xiàn)有的何種藥物，在停藥后仍有較高的復發(fā)率，對這些患者的再治療問題值得研究。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）類似物；停藥；復發(fā)

雖然核苷（酸）類似物（NUCs）在臨床上已經(jīng)廣泛應用于慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治療，但在停藥后疾病復發(fā)的問題日益成為臨床研究的熱點和難點[1]。我們回顧性分析了2005年以來應用NUCs治療的慢性乙型肝炎患者在達到停藥標準后停藥，其疾病的轉歸情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源自2005年1月至2012年12月我科門診及住院的初次接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者79例，男性43例，女性36例；年齡23～69歲，平均年齡（41.2±11.7）歲。診斷符合2010年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準，停藥標準[2]為HBeAg陽性患者血清HBV DNA低于檢測下限、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常、HBeAg血清學轉換后再鞏固治療至少1年，總療程超過2年；HBeAg陰性患者血清HBV DNA低于檢測下限、ALT復常后再鞏固治療超過1年半，總療程超過2年半。排除其他肝炎病毒和（或）人類免疫缺陷病毒重疊感染、自身免疫性肝病、藥物性肝損害及長期酗酒者。所有病例既往均未接受過干擾素抗病毒治療。

1.2 檢測方法采用OLYMPUS(AU400)全自動生化分析儀測定肝腎功能；采用熒光定量聚合酶鏈反應法檢測HBV DNA（上海凱杰生物技術有限公司）；采用ELISA法檢測血清HBV標志物（上海科華生物制品公司）。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用x2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療情況在79例CHB患者中，HBeAg陽性47例，HBeAg陰性32例。接受拉米夫定（LAM）治療者33例，接受阿德福韋酯（ADV）治療27例，接受恩替卡韋（ETV）治療者19例。各組在年齡、性別及病程等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，資料未列出），具有可比性。

2.2 HBV DNA轉陽情況在79例接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，血清HBV DNA轉陽情況隨停藥時間的延長而升高，在48周時HBV DNA轉陽43例（54.4%）。在HBeAg陽性患者HBV DNA轉陽26例（55.3%），在HBeAg陰性患者HBV DNA轉陽17例（53.1%），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治療患者在停藥后血清HBV DNA轉陽發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。

2.3 ALT復發(fā)情況在79例接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，在48周時ALT再次升高36例（45.6%）。在HBeAg陽性患者，ALT再次升高20例（42.6%），在HBeAg陰性患者，ALT再次升高16例（50.0%），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治療的患者血清ALT再次升高發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

表1 各組患者停藥后HBV DNA轉陽發(fā)生率（%）比較

表2 各組患者停藥后ALT復發(fā)率（%）比較

3 討論

NUCs的應用極大的推動了CHB的治療，但是追求實現(xiàn)有限治療而達到最佳的治療效果是醫(yī)生和患者的共同愿望[3]。在停止NUCs藥物后都存在不同程度的病情復發(fā)。有研究結果顯示，即使嚴格按照指南推薦的停藥標準，仍有44.0%～61.4%的患者在1年內(nèi)復發(fā)[4，5]。本研究收集了79例接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，在1年的觀察過程中，雖然不同NUCs治療的患者在各時間點血清HBV DNA和ALT復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但隨著停藥時間的延長，HBV DNA和ALT復發(fā)率均呈遞增趨勢，在48周時HBV DNA和ALT復發(fā)率為54.4%（43/79）和45.6%（36/79），與既往的研究基本一致[6]。

盡管接受NUCs抗乙型肝炎病毒治療可以有效地抑制病毒復制，然而，由于HBV復制過程中要在細胞核內(nèi)形成共價閉合環(huán)狀DNA，成為HBV復制及轉錄的模板，半衰期長，并可隨肝細胞再生進入到子代細胞中，且目前尚無一種有效的藥物能夠將其清除，因此應用口服NUCs抗病毒治療只能希望通過延長療程來使之耗竭[7]。治療CHB需要長期抗病毒，這一點在學界已經(jīng)達成廣泛的共識。目前，國內(nèi)外指南均推薦使用強效低耐藥的NUCs，但有關長期治療的安全性和耐藥結果仍缺少大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)[8]。如何實現(xiàn)更為安全的停藥、減少停藥后的復發(fā)率，需要通過更多的探索來優(yōu)化現(xiàn)有的停藥標準。

[1]王宇明.慢性乙型肝炎抗病毒治療的停藥問題.中華臨床感染病雜志，2010，3（1）:68-72．

[2]中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）: 81-89．

[3]毛青.慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒治療的現(xiàn)狀與思考.實用肝臟病雜志，2013，16（4）:289-292．

[4]Ha M，Zhang G，Diao S，et al.Aprospective clinical study in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients with stringent cessation criteria for adefovir.Arch Virol，2012，157: 285-290.

[5]Liang Y，Jiang J，Su M，et al.Predictors of relapse in chronic hepatitis B after discontinuation of anti-viral therapy.Alment Pharmacol Ther，2011，34:344-352.

[6]陳立，李孝樓，甘巧蓉，等.核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎停藥復發(fā)患者的臨床特點及其影響因素.中華肝臟病雜志，2013，21（11）:825-828．

[7]駱抗先.乙型肝炎基礎和臨床.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006: 19-23．

[8]侯金林，樊蓉，孫劍.持之以恒重視慢性乙型病毒性肝炎臨床研究.中華肝臟病雜志，2013，21（3）:161-163．

（收稿：2014-03-17）

（校對：陳宗炳）

Relapse of chronic hepatitis B in patients after nucleos(t)ide analogues withdrawal

Chen Shangjun,Jiang Meng,Jin Shengyuan.Department of Infectious Diseases，413nd Hospital of PLA，Zhoushan 316000，Zhejiang Province，China

Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogues；Withdrawal；Relapse

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.021

316000浙江省舟山市解放軍第413醫(yī)院感染病科

陳尚軍，男，44歲，副主任醫(yī)師。主要從事感染性疾病診治工作。E-mail:csj8585@126.com