重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動脈化療栓塞對中晚期原發(fā)性肝癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子水平的影響

蘇煜，周志鴻，王強

·短篇論著·

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動脈化療栓塞對中晚期原發(fā)性肝癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子水平的影響

蘇煜，周志鴻，王強

目的觀察重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動脈化療栓塞（TACE）對中晚期原發(fā)性肝癌（PLC）患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平的影響。方法47例中晚期PLC患者被分為對照組（n=22例），僅采用TACE治療，和觀察組（n=25例），在對照組治療基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑素灌注。采用ELISA法檢測血清VEGF水平。結(jié)果觀察組治療后總有效率（72.0%）明顯高于對照組（45.5%，P＜0.05）；兩組患者治療后腫瘤直徑[（4.0±1.1）cm和（4.9±1.4）cm]較治療前[（6.4±2.2）cm和（6.3±2.5）cm]明顯縮小（P＜0.05），KPS評分[（93.6±10.2）和（85.4±8.7）]則明顯升高（P＜0.05），而兩組治療前后肝功能Child-Pugh評分比較無顯著性差異（P＞0.05）；兩組患者術(shù)前1周血清VEGF水平分別為[（365.2±141.7）ng/ml和（354.7±152.8）ng/ml]，治療后血清VEGF水平均明顯下降，觀察組在術(shù)后3 w達(dá)到最低點[（101.8±54.2）ng/ml]，隨后逐漸升高，但術(shù)后7 w仍低于術(shù)前水平（P＜0.05）。對照組在術(shù)后1周達(dá)到最低點[（246.4±72.3）ng/ml]，隨后逐漸升高，術(shù)后7 w明顯高于術(shù)前水平（P＜0.05）。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TACE治療中晚期PLC患者療效顯著，可明顯縮小腫瘤直徑，改善KPS評分，并明顯降低血清VEGF水平。

原發(fā)性肝癌；肝動脈化療栓塞；重組人血管內(nèi)皮抑素；血管內(nèi)皮生長因子

原發(fā)性肝癌（PLC）是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，目前針對難以外科手術(shù)切除的中晚期PLC患者，采取經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是主要的治療措施，但仍難以取得理想的遠(yuǎn)期臨床療效[1]。分析原因可能是TACE術(shù)后患者體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)水平顯著性升高，可明顯誘導(dǎo)微血管的形成過程，導(dǎo)致腫瘤組織發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。因此，抑制VEGF表達(dá)水平可有效提高TACE的治療效果[2]。近些年有研究發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑素可特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[3]。本研究擬觀察重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TACE對中晚期PLC患者血清VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料47例中晚期PLC患者均為本院介入科2012年5月～2014年2月期間住院行TACE治療的患者，男32例，女15例；平均年齡為（46.4±7.5）歲。腫瘤直徑為（6.2±2.4）cm，KPS評分為（77.1±6.5）分，肝功能Child-Pugh評分為（7.2±0.8）分。經(jīng)肝臟彩超、CT及MRI等影像學(xué)檢查診斷，除外嚴(yán)重心肺腎等重要臟器功能障礙及系統(tǒng)性疾病者。所有患者均知情同意，本研究已通過本院倫理委員會審批。根據(jù)治療意愿將患者分為對照組（n=22例）和觀察組（n=25例）。

1.2 治療方法對照組患者入院后采用Seldinger法予以穿刺插管，行腸系膜上動脈、腹腔干及肝固有動脈造影，然后再選擇性插入腫瘤組織供血動脈進行造影，待確認(rèn)腫瘤組織后，將多柔比星40 mg、絲裂霉素8 mg、5-氟脲嘧啶0.5 g等化療藥物與10 ml碘化油相互充分混合并乳化處理后，經(jīng)穿刺導(dǎo)管將上述混合液注入腫瘤組織的供血動脈，進而栓塞腫瘤組織；觀察組在接受TACE操作的同時，將重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度，煙臺麥得津生物工程股份有限公司，批準(zhǔn)文號：H20030555）30 mg加入混合液，經(jīng)穿刺導(dǎo)管注入腫瘤組織的供血動脈。所有患者均行2次TACE治療，間隔1個月。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO制定的實體瘤客觀評價標(biāo)準(zhǔn)和毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，對兩組患者臨床療效和毒副反應(yīng)進行判斷。療效分為：完全緩解（CR）；部分緩解（PR）；穩(wěn)定病情（SD）；病情進展（PD）。

1.4 血清VEGF檢測采用ELISA法檢測（上?？迫A生物工程股份有限公司）。1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05表示差異有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較兩組患者治療結(jié)束后1月對臨床療效進行比較，觀察組療效明顯高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組治療前后臨床指標(biāo)的變化兩組患者治療后腫瘤直徑較治療前明顯縮小，KPS評分則明顯升高，觀察組KPS評分較對照組明顯升高（P＜0.05），但兩組治療前后肝功能Child-Pugh評分比較無顯著性差異（P＞0.05，表2）。

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組治療前后臨床指標(biāo)（±s）比較

與對照組治療后比，①P＜0.05

例數(shù)腫瘤直徑（cm）KPS評分Child-Pugh評分觀察組治療前256.4±2.277.5±6.47.5±0.9治療后254.0±1.193.6±10.2①7.3±0.8對照組治療前226.3±2.578.1±6.97.7±1.0治療后224.9±1.485.4±8.77.5±0.8

2.3 兩組治療前后血清VEGF水平變化見表3。

表3 兩組治療前后血清VEGF水平（ng/ml，±s）比較

表3 兩組治療前后血清VEGF水平（ng/ml，±s）比較

②P＜0.05

例數(shù)術(shù)前術(shù)后1 w術(shù)后3 w術(shù)后5 w術(shù)后7 w觀察組25365.2±141.7227.7±75.1101.8±54.2①186.2±43.1①245.4±54.4①對照組22354.7±152.8246.4±72.3290.5±61.2356.7±73.7421.0±85.5

2.4 毒副反應(yīng)觀察組在治療后毒副反應(yīng)主要為惡心嘔吐4例、骨髓抑制3例及肝腎功能損害3例；對照組治療后毒副反應(yīng)主要為惡心嘔吐5例、骨髓抑制3例及肝腎功能損害2例。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異（P＞0.05）。經(jīng)對癥支持治療后上述毒副反應(yīng)均緩解。

3 討論

PLC是含有豐富血管組織的惡性腫瘤，腫瘤組織生長速度極快，易出現(xiàn)肝內(nèi)及血行轉(zhuǎn)移，主要原因是供應(yīng)腫瘤組織營養(yǎng)物質(zhì)的血管大量形成。TACE可對腫瘤組織的供血血管予以栓塞，使得大量腫瘤細(xì)胞因缺乏營養(yǎng)而凋亡，進而達(dá)到治療腫瘤的目的，但栓塞治療后腫瘤組織由于缺氧明顯，可導(dǎo)致體內(nèi)VEGF合成和分泌顯著性增加[4，5]。

目前較多研究已證實，VEGF是誘導(dǎo)腫瘤血管生成作用最強的一種細(xì)胞因子，可直接促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的快速增殖，并合成和分泌纖溶酶原激活劑和膠原酶等物質(zhì)，明顯增加血管通透性程度，使得血漿纖維蛋白逐漸滲出血管并大量積蓄在細(xì)胞外基質(zhì)，不但可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的移動能力，還有助于血管的迅速生成，進而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞進入血管或附近組織中，最終發(fā)生組織浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6，7]。有研究證實，VEGF不但表達(dá)在PLC組織中，還可在外周血液中檢測出[8，9]。因此，血清VEGF水平可作為診斷PLC的敏感性實驗室指標(biāo)，且PLC病變組織缺氧發(fā)生越早，則VEGF合成和分泌越多，可準(zhǔn)確反映肝癌組織分泌VEGF的具體情況[10]。

重組人血管內(nèi)皮抑素是一種血管生成抑制劑，可通過抑制VEGF受體而阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞與VEGF的相互結(jié)合，進而影響VEGF促進腫瘤血管生成的作用，阻止VEGF所介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移運動[11]。但僅依靠重組人血管內(nèi)皮抑素治療PLC，其血藥作用濃度下降速度較快，治療劑量過大也會影響機體的生理代謝過程。本研究將重組人血管內(nèi)皮抑素、化療藥物與碘化油相互混合均勻后行TACE治療，可使得上述混合液長期積蓄在腫瘤組織內(nèi)，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)休眠、衰老或凋亡等病理改變，起到間接抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，還可利用碘化油切斷供應(yīng)腫瘤組織營養(yǎng)物質(zhì)的血管，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血而死亡[12，13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清VEGF水平均明顯下降，觀察組在術(shù)后3 w達(dá)到最低點，隨后逐漸升高，但術(shù)后7 w仍低于術(shù)前1 w水平；對照組在術(shù)后1 w達(dá)到最低點，隨后逐漸升高，術(shù)后7 w明顯高于術(shù)前1 w水平（P＜0.05）。且觀察組患者術(shù)后3 w、5 w及7 w血清VEGF水平均明顯低于對照組。分析原因可能是兩組患者在TACE術(shù)后由于化療藥物和栓塞治療作用導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)大面積壞死，VEGF合成和分泌量相對減少，但對照組患者血清VEGF水平在術(shù)后1 w達(dá)到最低點后卻逐漸升高，可能是由于化療藥物作用濃度隨時間延長而逐漸下降，殘留腫瘤細(xì)胞在缺血、缺氧等因素刺激作用下產(chǎn)生較多的VEGF，而觀察組在應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素治療后，血清VEGF水平逐漸降低。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，且觀察組KPS評分較對照組升高，而肝功能Child-Pugh評分及不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異。由此可知，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TACE治療中晚期PLC患者療效顯著，可明顯縮小腫瘤直徑，改善KPS評分，并明顯降低血清VEGF水平。

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（收稿：2014-05-21）

（校對：陳宗炳）

Effects of recombinant human endostatin combined with transcatheter arterial chemoembolization on serum vascular endothelial growth factor levels inpatients with advanced primary liver cancer

Su Yu，Zhou Zhihong，Wang Qiang. Department of Interventional Radiology，Tianyou Hospital Affiliated to Science and Technology of Wuhan University

Primarylivercancer；Transcatheterarterialchemoembolization；Recombinanthumanendostatin；Vascular endothelial growth factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.027

430064武漢市武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院介入放射科（蘇煜）；湖北省赤壁市中醫(yī)醫(yī)院放射科（周志鴻）；河南省蘭考縣中心醫(yī)院放射科（王強）

蘇煜，男，38歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事放射介入治療學(xué)研究。E-mail:suyutyyy@126.com