復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑治療乙型肝炎肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及肝功能的變化

陳婷，于靜，張建民

·肝病營(yíng)養(yǎng)·

復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑治療乙型肝炎肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及肝功能的變化

陳婷，于靜，張建民

目的觀察復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑對(duì)存在蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良（PEM）的乙型肝炎肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及肝功能的影響。方法選擇存在PEM的乙型肝炎肝硬化患者40例，基線均不存在相關(guān)并發(fā)癥，分為復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑組25例及對(duì)照組15例。復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑組給予新型夜間加餐（原味酸牛奶200g+復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑15g）配合一般綜合治療，對(duì)照組給予一般綜合治療；觀察兩組患者的血清白蛋白、前白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并記錄患者發(fā)生并發(fā)癥的情況。結(jié)果在兩組患者基線資料具有可比性的情況下，與治療前相比，復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑組患者血清白蛋白、前白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升，在6周末，對(duì)照組患者白蛋白為（30.2±3.2）g/L，顯著低于治療組[（33.6± 3.7）g/L，P＜0.05]，前白蛋白為（122.10±24）g/L，顯著低于治療組[(159.0.6±30.4)g/L，P＜0.05]，淋巴細(xì)胞數(shù)為（1.08.10±0.31)×109/L，顯著低于治療組[(1.36±0.26）×109/L，P＜0.05]，并發(fā)癥發(fā)生較少，與對(duì)照組相比其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑可以改善存在PEM的乙型肝炎肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及肝功能，有可能減少患者并發(fā)癥的發(fā)生。

肝硬化；復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑；營(yíng)養(yǎng)不良；肝功能

肝臟是人體最大的消化器官，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化、代謝和貯存都與肝臟密不可分。發(fā)生肝硬化后，由于肝臟結(jié)構(gòu)的異常和功能的改變，與之有關(guān)的各種代謝途徑均存在不同程度的障礙，導(dǎo)致肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)80%[1]，且失代償期肝硬化患者更容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良。肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良（Protein-energy malnutrition，PEM），患者發(fā)生食管胃底靜脈破裂出血、肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，這種營(yíng)養(yǎng)不良也影響肝移植術(shù)后的生存率和病死率，是患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[2]。由于肝臟疾病的特殊性，普通的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充治療容易出現(xiàn)某些要素的不足和另一些要素的過(guò)剩，甚至加重肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致脂肪性肝病，誘發(fā)肝性腦病等。有益的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充包括：適當(dāng)?shù)陌被岜壤⒊渥愕木S生素和微量元素（如硒），以及一些生物堿、黃酮、腺苷、生長(zhǎng)因子、腸道微生態(tài)因子等[3～5]。近年出現(xiàn)的一些復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑是針對(duì)肝病患者設(shè)計(jì)的新型復(fù)合營(yíng)養(yǎng)素，富含蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素、微量元素、葉酸、有機(jī)硒、低聚糖等多種物質(zhì)，初步研究顯示可提高患者血清白蛋白、降低肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量，改善患者的預(yù)后，但確切的治療效果尚需更多病例的驗(yàn)證。為此，我們給予存在蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良的肝硬化患者復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為前瞻性、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。選取2013年3月～2013年6月于我科住院的乙型肝炎肝硬化患者40例。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：①診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)修訂的慢性乙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)[6]；②存在低白蛋白血癥（血清白蛋白濃度25～35 g/L）；③運(yùn)用NRS-2002營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分大于或等于3分，即存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①近期使用過(guò)血漿或白蛋白制劑；②血清總膽紅素水平＞85.5μmol/L；③入組時(shí)并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征者；④合并腎臟疾病患者；⑤合并糖尿病患者；⑥符合我國(guó)2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中乙型肝炎肝硬化抗病毒指征但不愿或不能接受抗病毒治療者。將40例患者分為復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑治療組25例[男14例，女11例，年齡23～76歲，平均年齡（49.4±12.7）歲，Child-Pugh A級(jí)12例，B級(jí)9例，C級(jí)4例]；對(duì)照組15例[男9例，女6例，年齡32～68歲，平均年齡（44.8±12.5）歲，Child-Pugh A級(jí)8例，B級(jí)5例，C級(jí)2例]。

1.2 干預(yù)方法對(duì)照組患者僅接受一般綜合治療。干預(yù)組患者在接受一般綜合治療的基礎(chǔ)上給予夜間加餐。一般綜合治療包括保肝和給予核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。在睡前半小時(shí)或晚9點(diǎn)～11點(diǎn)給予夜間加餐，加餐食品為原味酸牛奶200 g，復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑15 g（總能量約200 KCal），夜間加餐持續(xù)6 w。

1.3 觀察指標(biāo)每2周測(cè)定患者血清白蛋白、前白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并記錄患者在6周觀察期間自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血等并發(fā)癥及死亡的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)的比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)法，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料兩組患者在性別、年齡、病因、Child-Pugh分級(jí)、血清白蛋白、前白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組人群基線資料情況

2.2 療效情況經(jīng)過(guò)6周治療，干預(yù)組和對(duì)照組患者血清白蛋白、前白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均有升高（P＜0.05），但干預(yù)組升高幅度要明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。從Child-Pugh分級(jí)來(lái)看，基線肝功能較好的患者療效較好，其指標(biāo)改善越明顯（表2、3）。

表2 兩組血清蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（±s）的比較

表2 兩組血清蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（±s）的比較

a：與基線比，P＜0.05；b：與對(duì)照組比，P＜0.05

白蛋白（g/L）前白蛋白（g/L）淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）干預(yù)組治療前25.9±3.070.1±28.20.71±0.34 2 w27.3±3.299.52±220.91±0.28 4 w29.2±2.0126.20±301.05±0.32 6 w33.6±3.7a159.0±30.4a1.36±0.26a對(duì)照組治療前26.1±2.975.12±270.71±0.29 2 w27.1±3.082.04±320.80±0.31 4 w28.4±2.3102.32±300.94±0.25 6 w30.2±3.2a112.10±24a1.08±0.31a

表3 不同Child-Pugh分級(jí)患者血清蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（±s）的比較

表3 不同Child-Pugh分級(jí)患者血清蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（±s）的比較

a:與A級(jí)比，P＜0.05；b:與B級(jí)比，P＜0.05

白蛋白（g/L）前白蛋白（g/L）淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）Child-Pugh分級(jí)治療前6 w治療前6 w治療前6 w A級(jí)26.8±2.636.1±1.773.3±30.8179.3±17.30.76±0.381.54±0.19 B級(jí)26.2±3.033.0±2.7a72.1±27.9149.4±28.7a0.59±0.311.25±0.21aC級(jí)22.4±2.227.5±0.9b56.0±22.4119.8±10.5b0.72±0.181.07±0.08b

2.3 治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況干預(yù)組發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎1例、肝性腦病1例、肝腎綜合征1例、上消化道出血2例；對(duì)照組發(fā)生自發(fā)性腹膜炎3例、肝性腦病1例、肝腎綜合征2例、上消化道出血2例，經(jīng)Fisher’s精確檢驗(yàn)法分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。另干預(yù)組在6周觀察期內(nèi)無(wú)死亡病例，而對(duì)照組死亡1例。

3 討論

多數(shù)肝硬化患者存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，主要為蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良，發(fā)生率可高達(dá)65%～90%[7]。一般來(lái)說(shuō)，肝病越重，患者消化道癥狀越明顯，營(yíng)養(yǎng)不良也越嚴(yán)重[7，8]。Angelaet al研究發(fā)現(xiàn)[9]，在100例肝硬化患者中53%為營(yíng)養(yǎng)基本正常，33%為中度營(yíng)養(yǎng)不良，14%為重度營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)并影響患者的預(yù)后[10]。患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差將直接影響住院期間患者并發(fā)癥的發(fā)生率、住院天數(shù)、病死率、住院費(fèi)用和再入院率。因此，通過(guò)分析已存在的營(yíng)養(yǎng)不良和潛在的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，客觀反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，正確評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)需求，制訂恰當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持方案，從而適時(shí)和適度地給予營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)提高患者疾病轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床意義。

肝硬化患者存在蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良的原因可歸納為：1.營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂。由于有效肝細(xì)胞總數(shù)的減少和肝細(xì)胞代謝障礙，導(dǎo)致患者血白蛋白合成量減少，有時(shí)達(dá)50%以上，引起低白蛋白血癥，影響正常血漿膠體滲透壓[11，12]。蛋白質(zhì)分解代謝增加。硬化肝肝糖原僅為正常肝的1/2，肝硬化肝糖原產(chǎn)生量?jī)H為正常人的62%，而來(lái)自糖異生的葡萄糖產(chǎn)生量則高于正常人的2倍。血漿胰島素、胰高血糖素、腎上腺素水平升高，又使部分肝硬化患者處于高代謝狀態(tài)，由于肝硬化患者對(duì)葡萄糖的利用障礙，從而引起早期蛋白質(zhì)分解代謝增加，晚期脂肪氧化分解也增加，從而發(fā)生低蛋白血癥及營(yíng)養(yǎng)不良。肝硬化患者還可出現(xiàn)生長(zhǎng)激素抵抗。生長(zhǎng)激素是體內(nèi)主要的促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的激素。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-I）軸的研究發(fā)現(xiàn)，它在調(diào)節(jié)葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪及能量代謝中具有重要作用。大部分生長(zhǎng)激素作用是通過(guò)IGF－Ⅰ介導(dǎo)的，而IGF-I的合成和釋放由生長(zhǎng)激素刺激引起，IGF－Ⅰ主要由肝細(xì)胞合成和釋放。肝硬化患者存在生長(zhǎng)激素抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致肝臟合成IGF－Ⅰ及其結(jié)合蛋白發(fā)生障礙，引起肝臟白蛋白合成下降，葡萄糖異生和糖原合成減少。目前認(rèn)為，胰島素抵抗、外周血高生長(zhǎng)激素水平在肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良中具有重要作用[13]。1.高瘦素血癥的出現(xiàn)。瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，由脂肪細(xì)胞合成的蛋白類(lèi)激素，具有抑制食欲、抑制脂肪合成、減少能量攝取、增加能量消耗等生物學(xué)效應(yīng)。Kalaitzakis et al[14]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血清瘦素水平顯著高于健康人。Campillo[15]研究表明，男性酒精性肝硬化患者血清瘦素水平較對(duì)照組升高。血清瘦素水平增高影響肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，引起攝食減少，能量消耗增加，體質(zhì)量下降，最終導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。血液瘦素水平與營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)指標(biāo)呈正相關(guān)，表明高瘦素血癥在肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良中起重要作用，在一定程度上可作為診斷營(yíng)養(yǎng)不良的有效指標(biāo)，尤其是可用于判斷脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)狀況的變化。近年來(lái)研究結(jié)果表明，各種原因?qū)е碌母斡不颊呔橛醒迨菟厮皆龈?，高瘦素血癥與肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16]。2.蛋白丟失增多。腹水、消化道出血等可導(dǎo)致大量蛋白丟失。3.蛋白攝入或吸收減少。由厭食、嘔吐、低蛋白飲食導(dǎo)致，肝硬化門(mén)靜脈高壓癥患者胃腸粘膜病變亦可引起蛋白吸收障礙。

本研究入組患者均是經(jīng)過(guò)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查提示有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的病例。NRS-2002主要用于評(píng)估患者是否存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)是否因營(yíng)養(yǎng)因素而導(dǎo)致個(gè)體臨床結(jié)局出現(xiàn)好或壞的可能性，并預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)支持是否可影響個(gè)體的臨床結(jié)局[17]。NRS-2002是歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)根據(jù)128個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照研究提出的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查方法，是目前唯一具有循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的營(yíng)養(yǎng)篩查方法和應(yīng)用工具。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究側(cè)重于早期發(fā)現(xiàn)處于營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的患者并采取相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)支持治療，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)成為營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)領(lǐng)域新的方向[18]。有研究表明，有相當(dāng)一部分住院肝病患者存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)能夠前瞻性動(dòng)態(tài)判斷患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化，具有預(yù)測(cè)性，便于及時(shí)反饋患者的營(yíng)養(yǎng)狀況并為調(diào)整相應(yīng)營(yíng)養(yǎng)治療方案提供證據(jù)。

本研究應(yīng)用的復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑由兩種組分組成：一是提供白蛋白合成的原料，二是含有白蛋白合成的激動(dòng)劑或激活劑。復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑含有豐富和平衡的氨基酸、維生素、微量元素，是白蛋白合成的理想原料，復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑還含有特殊的葉酸、生物堿、黃酮、腺苷、生長(zhǎng)因子，它們具有部分白蛋白合成激活劑的作用，可以促進(jìn)肝臟白蛋白的自發(fā)合成，緩解肝硬化時(shí)的低蛋白狀態(tài)。復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑豐富的多聚糖和低聚糖還能顯著改善腸道菌群和免疫，降低自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生。乳酸是常見(jiàn)含益生菌乳制品，無(wú)毒副作用，口感良好且易于被患者接受。有研究發(fā)現(xiàn)，給予肝硬化患者食用酸乳可以逐漸改善腸道菌群。

酸乳-復(fù)合蛋白營(yíng)養(yǎng)劑為基礎(chǔ)的復(fù)合營(yíng)養(yǎng)配方，將其用于新型夜間加餐，在提供熱卡、蛋白和其他營(yíng)養(yǎng)成分的基礎(chǔ)上，可以改善腸道微生態(tài)、提高血漿白蛋白、促進(jìn)肝臟再生及肝臟功能的恢復(fù)，同時(shí)也減少了感染等并發(fā)癥的發(fā)生，是一種簡(jiǎn)單易行、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、安全有效的新方法。通過(guò)本研究，我們發(fā)現(xiàn)肝硬化肝功能尚好的患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的反應(yīng)較好，提示早期治療，療效較好。因此，應(yīng)及時(shí)給予肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。一旦有營(yíng)養(yǎng)不良或存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，建議及早給予適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持治療。

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（收稿：2014-05-14）

（校對(duì)：陳從新）

Effects of compound protein nutrition agent on nutritional status and liver function of patients with hepatitis B virus-related cirrhosis

Chen Ting，Yu Jing，Zhang Jianmin.Department of Gastroenterology，Henan Provincial Hospital，Zhengzhou 450003，Henan Province，China

ObjectiveTo investigate the effect of compound protein nutrition agent on nutritional status and liver function of hepatitis B virus（HBV）-related cirrhotic patients with protein-energy malnutrition（PEM）.MethodsForty HBV-related cirrhotic patients with PEM were enrolled and no other complications existed at the baseline. Patients were then divided into protein nutrition agent group（intervention group，25 cases）and control group（15 cases）.Patients in the intervention group were given evening snack（200g yoghourt and 15g compound protein nutrition agent）with general comprehensive treatment，while patients in the control group only received general treatment.Serum albumin，prealbumin and lymphocyte count were tested and complications were recorded as well. ResultsBaseline characteristics of the two groups were comparable，and the serum albumin，prealbumin and lymphocyte count in patients of intervention group were significantly increased than that of the controls.At 6 weeks，the albumin，prealbumin and lymphocytes counts in patients of the control group were（30.2±3.2）g/L，（122.10±24）g/L and（1.08.10±0.31）×109/L，significantly lower than the intervention group[（33.6±3.7）g/L，（159.0.6±30.4）g/L and（1.36±0.26）×109/L，P＜0.05].Complications in intervention group were less than the control group（P＜0.05）.ConclusionsCompound protein nutrition agent nutrients can improve the nutrition status andliverfunctionofHBV-relatedcirrhoticpatientswithprotein-energymalnutritionandmayreducetheir complications.

Cirrhosis；Compound protein nutrition agent；Malnutrition；Liver function

450000鄭州市河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科

陳婷，女，26歲，碩士研究生。E-mail: 1094507456@qq.com

于靜，E-mail:Yuj123@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.006