運動性心臟肥大：AT1受體、細胞自噬和miRNAs的調節(jié)*

錢帥偉， 張瑞萍， 張安民

(煙臺大學體育學院運動醫(yī)學教研室，山東煙臺 264005)

·綜 述·

運動性心臟肥大：AT1受體、細胞自噬和miRNAs的調節(jié)*

錢帥偉， 張瑞萍， 張安民△

(煙臺大學體育學院運動醫(yī)學教研室，山東煙臺 264005)

心臟肥大可分為生理性肥大和病理性肥大。長期運動負荷可誘導心臟生理性肥大，使心肌結構發(fā)生平穩(wěn)性、均勻性和協(xié)調性改變，并使其具備良好的細胞、亞細胞和分子結構等生理學基礎，心肌能量代謝和心功能也明顯提高［1］。而心臟瓣膜病、高血壓、心肌梗死和先天性心臟病等致病因素卻能使心臟產生病理性肥大，導致失代償性心力衰竭，表現(xiàn)為心室擴張和收縮功能障礙［2］。因此，心臟生理性肥大和病理性肥大之間存在本質的區(qū)別。

對于心臟來說，長期運動訓練是一種慢性和可復性的超負荷刺激過程，可使心臟產生生理性肥大，表現(xiàn)為心臟體積增大、心臟質量增加、心肌肥厚、心肌細胞體積增大、心肌線粒體數(shù)量增多、肌纖維增粗、肌漿網擴張等顯著特征［3］。這些微妙的變化都是心臟對長期運動刺激的一種良性適應。一般認為，耐力訓練能使心臟產生離心性肥大，不僅表現(xiàn)為左心室容量增加和室壁增厚，右心室容量和室壁厚度也明顯增大;而抗阻訓練卻能使心臟產生向心性肥大，主要表現(xiàn)為左心室增大，并以心肌肥厚為主［4］。這就是我們通常所謂的“運動員心臟”(athlete’s heart)。

血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)是心肌細胞中最強有力的活性物質之一，可促進心肌蛋白質合成，在心臟肥大的網絡調控過程中具有重要作用，但Ang II促進心肌蛋白質的合成需要通過血管緊張素II 1型受體(angiotension II type 1 receptor，AT1 receptor)信號途徑來實現(xiàn)［5］。因此，AT1受體被公認為調控心臟肥大的重要信號分子。細胞自噬(autophagy)是生命體中普遍存在的一種代謝途徑，可通過自噬 -溶酶體途徑(autophagy-lysosome pathway，ALP)降解心肌細胞中的長壽命或衰老蛋白質、損傷細胞器，調節(jié)運動性心臟肥大［3］。miRNAs是近期研究較多的一種小RNA分子。研究表明，miRNAs在運動誘導的心臟肥大的分子調控過程中也同樣具有不可替代的作用［3］?；诖耍疚奶匾訟T1受體、細胞自噬和miRNAs為基本切入點，重點闡述運動訓練誘導心臟生理性肥大的分子信號機制。

1 AT1受體的調節(jié)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)是心血管調節(jié)的重要網絡系統(tǒng)。在經典性RAS系統(tǒng)中，Ang II可通過與AT1、AT2受體結合，對心血管系統(tǒng)的重塑發(fā)揮潛在的調控作用。AT1受體與Ang II的結合可引起交感神經系統(tǒng)的激活，導致血管收縮、心率增加、心肌收縮能力增強，并促進心肌肥大和心肌纖維化［6］。而AT2受體可部分抵消前者的負面作用，從而增強心臟功能。然而，更多的研究認為，運動訓練之所以能促進心肌細胞增長、誘導心臟肥大，是血液動力學超負荷通過心肌局部性RAS系統(tǒng)作用的必然結果［6］。而AT1受體被認為是該系統(tǒng)中調控心肌肥大的重要信號分子。

在心肌梗死、高血壓、心力衰竭等病理情況下，血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)、血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)和Ang II的過量表達可誘導心肌局部性RAS系統(tǒng)的激活，致使心臟病理性肥大和左心室功能異常。在此過程中，Ang II不僅能促進心肌成纖維細胞增殖和膠原沉積，誘導心肌纖維化，還能促進血管平滑肌生長和心肌肥大。這些研究結果表明，Ang II是心臟病理性肥大的重要誘導者和調控者。那么，在心臟生理性肥大中，Ang II是否也扮演著同樣重要的角色呢?早期的研究表明，機械刺激信號(在細胞水平模擬運動訓練刺激)可使心肌Ang II在10 min內即大量釋放，而AGT水平卻在6 h后顯著增加［7］，提示，Ang II可能是機械刺激信號引起心肌肥大的早期控制者。但近期越來越多的研究表明，心肌Ang II的過量表達可促進心肌纖維化，但只有在Ang II的表達致使血壓升高到一定閾值時才引起心肌肥大［8-9］。而通過建立ACE不同拷貝數(shù)的轉基因小鼠模型，致使Ang II水平不同程度的增加，發(fā)現(xiàn)游泳訓練誘導的心肌肥大與不同變化水平的ACE并不存在直接相關性［10］。上述研究結果表明，Ang II并不是心臟生理性肥大的直接誘導者和調控者。

但有研究［11］通過建立AT1受體過量表達轉基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)AT1受體能顯著誘導心臟肥大。Zou等［12］的研究也表明，機械刺激信號可顯著促進AT1受體的激活，并誘導心肌生理性肥大，且這種肥大機制與Ang II也不存在相關性。因此，AT1受體可能是心肌RAS系統(tǒng)中調控運動性心肌肥大的重要信號分子。

運動訓練(耐力訓練和抗阻訓練)誘導的心臟肥大主要依賴于心肌局部性RAS系統(tǒng)，并與AT1受體的激活緊密相關。有研究通過建立交感神經亢進轉基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)耐力性有氧訓練可顯著降低心臟Ang II和ACE的表達，增強ACE2和AT1受體的表達，抑制運動耐力水平的下降，改善心功能，減緩心力衰竭［13］。也有研究表明，耐力性游泳訓練在誘導心肌離心性肥大的同時，也能顯著降低心肌AGT、Ang I和ACE的蛋白表達，增強AT1受體的表達，并使心肌ACE2和Ang(1-7)水平也同步升高，從而使心血管機能處于穩(wěn)步改善狀態(tài)［14］。這說明，耐力訓練誘導的心臟離心性肥大依賴于心肌AT1受體、ACE2和Ang(1-7)等心肌局部性RAS系統(tǒng)蛋白表達的增加。但關于抗阻訓練的實驗表明，抗阻訓練誘導的心臟向心性肥大卻不伴有AGT、ACE、Ang II等心肌局部性RAS系統(tǒng)基因和蛋白表達的變化，僅伴有心肌AT1受體活性的增強，而使用氯沙坦(losartan)抑制AT1受體的活性則能明顯抑制心臟肥大。這說明，即使在RAS系統(tǒng)其它蛋白水平不變化的情況下，抗阻訓練所產生的機械刺激也能直接誘導AT1受體的表達，導致心臟肥大［15］。這些研究結果不僅證實了心肌局部性RAS系統(tǒng)在運動性心臟肥大的分子調控中占據極其重要的地位，也證實了AT1受體的激活是運動訓練誘導心臟生理性肥大的主要信號機制。

關于耐力訓練和抗阻訓練影響心臟生理性肥大的分子信號通路目前尚不清晰。Zhai等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在機械刺激信號作用下，心肌細胞AT1受體可反式激活表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)，進而激活Akt及其下游的信號通路，誘導心肌肥大。耐力性游泳訓練也能通過上調心肌Akt(Ser473)磷酸化水平，誘導心臟肥大［17］。最近有研究［18］表明，抗阻訓練在促使心肌肥大的同時，還能磷酸化激活Akt，使其水平維持30 min后恢復正常，而Akt的激活還伴有mTOR信號分子的磷酸化激活。這說明，Akt可能是運動誘導心肌肥大的重要調控分子。DeBosch等［19］建立Akt1基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)刺激信號存在的情況下，心肌蛋白質合成仍然受阻，即使經過持續(xù)20 d的耐力性游泳訓練，小鼠心肌橫截面積、左心室重量和心功能也沒有得到預期改善。最近Sagara等［20］研究表明，持續(xù)4周的耐力性游泳訓練能激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，誘導心臟生理性肥大，而偶聯(lián)因子6(coupling factor 6，CF6)的過量表達能抑制該分子信號通路的激活，阻止心臟肥大。以上研究充分表明，心肌AT1受體/PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活是耐力訓練和抗阻訓練誘導心臟肥大的重要信號機制。

2 細胞自噬的調節(jié)

無論是心臟病理性肥大，還是心臟生理性肥大，心肌肥大的本質都是心肌蛋白質合成與降解的失衡。在運動性心臟肥大中，連續(xù)不斷的運動刺激使心肌蛋白質合成的信號通路持續(xù)激活，而與之對抗的蛋白質代謝通路卻受到持續(xù)抑制，表現(xiàn)為心肌蛋白質合成增多、心肌細胞體積增大、心肌纖維增多，最終形成心臟生理性肥大。細胞自噬是生命體中普遍存在的一種代謝通路，可通過ALP途徑清除衰老或受損的細胞器、長壽命或錯誤折疊的蛋白質、自由基等代謝產物，將其轉換為ATP、氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等能源物質，供心肌細胞能量代謝需要。有研究表明，在心肌肥大過程中，mTOR信號通路得到持續(xù)激活，而通過雷帕霉素(rapamycin)抑制mTOR的活性則能增強自噬通量，抑制心肌細胞的增長，維持正常的心功能［21-22］。也有研究［23］顯示，敲除小鼠心肌Atg5基因或沉默Atg7基因均可削弱自噬活性，使心臟產生典型性肥大，左心室擴張，心輸出量減少，并伴有一定程度的泛素化蛋白聚積、內質網應激和細胞凋亡?？芍?，細胞自噬在保持心臟正常結構與生理功能方面具有極其重要的作用，自噬異常導致的心肌蛋白質和細胞器的異常積累，可能是誘導心功能異常的重要病理機制。

運動訓練是一種機械性、應激性刺激，可通過調節(jié)心肌細胞的自噬水平，平衡運動中或運動后恢復期心肌細胞的能量代謝。He等［24］研究發(fā)現(xiàn)，一次急性運動、耐力運動、營養(yǎng)匱乏均不能促使 Bcl-2AAA(Thr69、Ser70和Ser84磷酸化位點缺失)小鼠心肌Bcl-2磷酸化，致使Beclin 1-Bcl-2復合物不能成功解離，表現(xiàn)為自噬活性極度減弱，葡萄糖耐受力下降，糖代謝平衡紊亂。但一次急性運動和耐力運動卻都能促進野生型小鼠心肌Beclin 1-Bcl-2復合物的有效解離和Beclin 1的大量釋放，使糖代謝能力增強，從而穩(wěn)定心肌正常的能量代謝平衡。Ogura等［25］研究發(fā)現(xiàn)，一次大強度跑臺運動(30 min，30 m/min)后恢復期不同時相(0 h、0.5 h、1 h、3 h)，心臟左心室自噬水平呈現(xiàn)先逐漸升高再穩(wěn)步下降的變化態(tài)勢，這對于維持左心室正常的生理功能和心肌恢復期的能量代謝具有重要作用。雖然以上研究均未提及運動訓練能否通過調節(jié)自噬水平從而影響心肌肥大，但從某種意義上講，多種形式的運動訓練均能增強心肌細胞的自噬水平，這對于維持運動時心臟對能量的迫切需求以及維持心臟正常的生理功能具有積極意義。

運動訓練不僅能上調心肌細胞自噬水平，維持心肌細胞正常的能量代謝，也能調節(jié)心臟生理性肥大，保持正常的心功能，這主要通過對心肌蛋白質的質量控制來實現(xiàn)的。最近，Willis等［26］通過建立CHIP-/-小鼠模型，發(fā)現(xiàn)5周自由跑輪運動能使小鼠心臟產生極其明顯的生理性肥大(但還未出現(xiàn)心功能異常和心肌纖維化現(xiàn)象)，并且能顯著增強自噬相關基因Atg5、Atg7、Vps34和Bnip3的表達，使LC3-II/ LC3-I比率升高，自噬活性大幅度增強;而野生型小鼠在經歷5周自由跑輪運動后卻呈現(xiàn)較為適度的生理性肥大。通常認為，CHIP是一種E3泛素連接酶，廣泛存在于正常的心肌組織中。在自由跑輪運動中，CHIP可通過抑制野生型小鼠心肌Akt信號分子以及Akt/GSK3β信號通路的持續(xù)激活，阻止心肌蛋白質過度生成和心臟過度肥大。但CHIP-/-小鼠由于CHIP的缺失而使心肌Akt/GSK3β信號通路過度激活，心肌蛋白質過度合成，致使心臟產生過度肥大，但運動刺激下自噬通路的代償激活可及時清除心肌細胞中錯誤折疊或衰老蛋白質、損傷細胞器，保證較好的心肌蛋白質質量，并抑制心肌纖維化，阻止心臟生理性肥大向病理性肥大的轉變［26］。然而，運動訓練通過細胞自噬影響心臟生理性肥大的相關研究還少之甚少，其具體的分子機制還有待進一步研究和探討。

以上研究結果表明，運動訓練在誘導心臟生理性肥大的同時，還伴有自噬通路的激活。自噬既能通過ALP途徑清除運動刺激下心肌產生的衰老或錯誤折疊的蛋白質、損傷細胞器、自由基等代謝產物，產生新的能源物質，維持心肌的能量代謝平衡，保證心肌蛋白質質量;也能特異性降解心肌過度合成的蛋白質，逆轉蛋白質合成與降解的失衡，抑制心肌過度肥大。因此，在運動誘導的心臟生理性肥大中，細胞自噬在構成正常水平的心肌蛋白質質量控制和保持心肌細胞正常的結構與生理功能方面具有不可替代的作用。

3 miRNAs的調節(jié)

miRNAs是一類廣泛存在于真核細胞中的非編碼小RNA分子，約含18～22個寡核苷酸，在進化中具有高度保守性。miRNAs在生命體物質代謝、細胞生長、發(fā)育、分化和凋亡進程中均具有重要作用。miRNAs能與其靶基因mRNA的3’UTR互補配對，并通過降低mRNA分子穩(wěn)定性和翻譯抑制的方式參與靶基因表達的調控。目前的研究證實，miRNAs在心肌纖維化、心肌肥大、心力衰竭以及心肌缺血形成等病理生理過程中均扮演著重要角色［27］。

近期的研究表明，在心肌梗死、自發(fā)性高血壓誘發(fā)的病理性心臟肥大中，miR-1、miR-133、miR-29、miR-30和miR-150水平均呈下降態(tài)勢，而miR-21、miR-23、miR-125、miR-195、miR-199和miR-214水平卻呈上升態(tài)勢，這些miRNAs通過作用于各自的下游靶分子，共同發(fā)揮對心臟病理性肥大的調控作用［28］。然而，運動訓練作為一種經典的機械性刺激方式，能否也通過影響miRNAs及其下游靶分子的表達，從而調節(jié)心臟生理性肥大呢?目前這方面的報道還不是很多，主要集中于對miR-1、miR-133、miR-29、miR-27和miR-143等信號分子的研究。

miR-1和miR-133(miR-133a、miR-133b)均是近期新發(fā)現(xiàn)的調節(jié)心肌肥大的重要信號分子。在miRNAs家族中，miR-1和miR-133被視為具有心肌細胞特異性表達的分子，可維持心肌細胞分化與增殖之間的平衡。心肌miR-1、miR-133a和miR-133b的過量表達均能抑制心肌肥大，而其活性的抑制則促進心肌肥大［29］。多種研究表明，無論主動脈縮窄、Akt轉基因小鼠模型，還是高強度間歇運動、持續(xù)性游泳運動小鼠模型，其心肌組織均出現(xiàn)miR-1、miR-133a和miR-133b表達的顯著降低，并通過增強其下游靶基因RHO-A、CDC-42和WHSC2/NELF-A的表達，誘導心臟生理性或病理性肥大［30］。這說明，無論是不同模式運動誘導的心臟生理性肥大，還是由多種疾病誘導的心臟病理性肥大，miR-1、miR-133a和miR-133b在心肌細胞中均表現(xiàn)出極其相似的分子作用機制。

miR-29也是一種同時存在于病理性和生理性心肌組織的miRNA分子。其家族成員主要包括miR-29a、miR-29b和miR-29c。以前的研究認為，miR-29主要通過抑制Bcl-2、細胞分裂周期蛋白42(cell division cycle 42，CDC42)、T細胞白血病/淋巴瘤1(T-cell leukemia/lymphoma-1，Tcl-1)等的表達，促進心肌細胞凋亡，導致心力衰竭［31］。而近期的研究認為，miR-29作為能調控多個靶點的信號因子，對于維持心臟正常的結構與生理功能具有積極意義。van Rooij等［32］研究發(fā)現(xiàn)，miR-29的過量表達可顯著降低其靶基因ELN、FBN1、COL1A1、COL1A2和COL3A1的表達，從而抑制心肌纖維化，減緩心力衰竭。但目前有關運動訓練通過調控miR-29及其靶分子的表達從而影響心臟肥大的相關研究還不是很多。Soci等［17］研究發(fā)現(xiàn)，中等強度和高強度的游泳訓練在誘導大鼠心臟離心性肥大的同時，還伴有miR-29表達的顯著增強，而 miR-29可通過抑制其靶基因COL1A1和COL3A1的表達，減少膠原沉積，增強左心室功能，抑制心臟生理性肥大向病理性肥大的轉變。該研究還認為，miR-29的表達程度與運動強度呈正相關。這說明，運動訓練中心肌miR-29活性的增強可減少膠原沉積，抑制心肌纖維化，增強心臟功能，保證心臟正常的生理性肥大。

有關miRNAs芯片的研究表明，miR-27在病理性心臟和壓力負荷誘導的動物心臟肥大模型中均具有較高水平的表達。通過建立miR-27b過量表達轉基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)miR-27b不僅能誘導心臟肥大，還能促進心肌纖維化［33］。進一步研究認為，心肌纖維化的重要調節(jié)因子基質金屬蛋白酶13(matrix metalloproteinase-13，MMP-13)作為miR-27b的靶分子，在心肌中具有較低表達，而COL1A1和COL3A1則有較高表達?？芍?，miR-27b可通過抑制MMP-13表達的方式，促進心肌纖維化。也有研究表明，心肌miR-27b的過量表達可抑制其靶分子PPARγ的活性，誘導心臟肥大，并伴有心功能異常，而抑制miR-27b的活性則可緩解壓力負荷誘導的心臟肥大。這說明，miR-27b是心臟肥大的重要調控分子［34］。但目前有關運動訓練通過調控心肌miR-27表達進而影響心臟生理性肥大的研究還相對較少。上文提及，中等強度和高強度的耐力訓練在誘導心臟生理性肥大的同時，還能顯著降低心肌 Ang I、ACE和Ang II的表達，增強AT1受體、ACE2和Ang(1-7)的表達［14］，但其中的分子調控機制卻不甚清晰。經進一步研究認為，耐力訓練既能通過增強心肌miR-27a和miR-27b表達、抑制其靶基因ACE表達的方式調節(jié)心肌肥大;也能通過抑制心肌miR-143表達、增強其靶分子ACE2表達的方式誘導心肌肥大［14］。這說明，運動訓練誘導的心臟肥大不僅離不開AT1受體的參與，也離不開miR-27的調節(jié)。

最近Ma等［35］研究表明，8周負重游泳運動能顯著促進心臟左心室肥大，使心肌miR-21、miR-144和miR-145水平分別增加152%、128%和101%，miR-124水平下降38%，并能抑制PTEN(miR-21和miR-144的靶分子)、TSC2(miR-145的靶分子)mRNA和蛋白表達，增強PI3Kα(miR-124的靶分子)mRNA和蛋白表達以及TSC2(Thr1462)的磷酸化水平。這說明，運動訓練可通過調節(jié)心肌miR-21、miR-144、miR-145和miR-124等miRNAs的表達，激活PI3K/Akt/ mTOR信號通路，促進心肌蛋白質的合成，誘導心臟生理性肥大。

以上研究表明，運動訓練通過miRNAs對心肌生理性肥大的分子調控機制主要體現(xiàn)在2個方面:通過調控miRNAs及其靶分子的表達，激活與心肌蛋白質合成相關的分子信號通路(如PI3K/Akt/mTOR通路)，增強蛋白質合成能力，誘導心臟生理性肥大;通過調控miRNAs及其靶分子的表達，抑制運動性心臟肥大中可能出現(xiàn)的心肌纖維化，抑制心功能異常，維持心臟正常的結構與生理功能，見圖1。

Figure 1.The regulation of cardiac physiological hypertrophy by exercise training.圖1 運動訓練對心臟生理性肥大的調控作用示意圖

4 小結

綜上所述，在運動性心臟肥大中，AT1受體、細胞自噬和miRNAs均在不同的細胞或分子層面發(fā)揮了重要的調控作用。AT1受體是心肌局部性RAS系統(tǒng)中調控心臟肥大不可或缺的信號分子，而AT1受體/PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活是運動訓練誘導心臟肥大的主要信號調控機制。運動訓練作為一種機械性、外源性應激刺激，可上調心肌自噬水平，自噬既能特異性降解過度合成的蛋白質，逆轉蛋白質合成與降解的失衡，抑制心臟過度肥大;也能通過對心肌蛋白質的質量控制，抑制運動性心臟肥大中可能出現(xiàn)的心功能異常，阻止生理性肥大向病理性肥大的轉變。因此，細胞自噬在構成正常水平的心肌蛋白質質量控制和保持心肌正常的結構與功能方面具有不可替代的作用。運動訓練通過調節(jié)心肌miRNAs及其靶分子的表達，既能激活與心肌蛋白質合成相關的信號通路，誘導心臟肥大;也能抑制運動性心臟肥大中可能出現(xiàn)的心肌纖維化和心功能異常。目前有關三者之間相互關系的研究結果表明，在心肌AT1受體/PI3K/Akt/mTOR信號通路中，運動訓練既能通過抑制miR-124、增強其靶基因PI3Kα表達的方式促進心臟肥大，也能通過激活miR-145、抑制其靶基因TSC2表達的方式促進心臟肥大，而運動誘導的自噬通量水平的增加則可抑制心臟過度肥大，阻止心臟生理性肥大向病理性肥大的轉變，維持心臟正常的結構與生理功能。但目前尚未發(fā)現(xiàn)運動訓練通過細胞自噬和miRNAs的相互作用從而調節(jié)心臟生理性肥大的相關報道，這有待以后進一步探究?？傊芯壳宄嗀T1受體、細胞自噬和miRNAs的相互關系以及其在心臟生理性肥大中所扮演的角色，將會進一步豐富與完善運動訓練誘導心臟肥大的分子調控理論。

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Cardiac hypertrophy induced by exercise training: the function of AT1 receptor，autophagy and miRNAs

QIAN Shuai-wei，ZHANG Rui-ping，ZHANG An-min

(Department of Sports Medicine，School of Physical Education，Yantai University，Yantai 264005，China.E-mail:zam088@163.com)

As a mechanical and exogenous stimulus，exercise training induces cardiac physiological hypertrophy，and the cardiac structure is changed slowly，steadily and coordinately.Simultaneously，energy metabolism and function of the cardiac muscle are also improved.These are positive adaptations in the heart when experiencing endurance exercise training.Recently，angiotensinⅡtype 1(AT1)receptor，autophagy and miRNAs are all considered as important regulators to cardiac hypertrophy induced by exercise training at different molecular levels.Fully understanding the relations and the important role of AT1 receptor，autophagy and miRNAs in cardiac physiological hypertrophy will further enrich the signaling pathway of cardiac hypertrophy induced by exercise training.

運動訓練;心臟肥大;血管緊張素II 1型受體;自噬;微小RNA

Exercise training;Cardiac hypertrophy;Angiotensin II type 1 receptor;Autophagy;MicroRNAs

R339.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.03.030

1000-4718(2014)03-0551-07

2013-09-13

2013-12-31

國家自然科學基金資助項目(No.31050009);煙臺大學青年基金資助項目(No.TY12Z08)

△通訊作者Tel:0535-6901780;E-mail:zam088@163.com