奧沙利鉑臨床應用評價分析

程軍，張士勇，葉云

(安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學部，蚌埠 233000)

·用藥指南·

奧沙利鉑臨床應用評價分析

程軍，張士勇，葉云

(安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學部，蚌埠 233000)

目的 對安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院抗腫瘤藥物奧沙利鉑臨床應用情況進行回顧性調(diào)查并評價。方法調(diào)查該院2012年1月～2013年6月使用奧沙利鉑的病例,評價其用藥合理性及安全性。結(jié)果2012年1月～2013年6月該院使用奧沙利鉑的患者90例,符合說明書適應證有45例(占50.00%),符合《指南》推薦病種用藥的患者67例(占74.44%),不良反應主要為造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)損害。結(jié)論奧沙利鉑在臨床應用中存在超說明書適應證用藥,用法用量不規(guī)范,臨床醫(yī)師對神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應監(jiān)測意識不強,臨床藥師應以此為工作切入點,促進臨床合理用藥。

奧沙利鉑；合理用藥；臨床藥師

奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類廣譜抗癌藥,其療效更好,毒性更低,且與順鉑和卡鉑無交叉耐藥。我院依據(jù)《衛(wèi)生部三級綜合醫(yī)院評審標準》及《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》中提出的抗腫瘤藥物相關(guān)管理要求,將其列為特殊管理類抗腫瘤藥物?，F(xiàn)對我院2012年1月～2013年6月奧沙利鉑臨床應用情況進行調(diào)查,評價其應用合理性。

1 資料與方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system, HIS)調(diào)查2012年1月～2013年6月使用奧沙利鉑(商品名:艾恒,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準文號:國藥準字H20000337,規(guī)格:每支50 mg)的患者及相關(guān)信息,制定表格統(tǒng)計患者的診斷、病理類型、用法用量、不良反應等信息,與奧沙利鉑說明書及《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)2013版臨床實踐指南》(簡稱《指南》)進行比較分析其臨床應用合理性,藥物不良反應臨床表現(xiàn)參照WHO《抗癌藥物不良反應分級標準》執(zhí)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 2012年1月～2013年6月共90例患者使用奧沙利鉑191例次,其中男59例,女31例,年齡44～72歲,平均(53.2±15.3)歲,90例全部為聯(lián)合化療,國際TNM(Tumor Node Metastasis,TNM)分期均為Ⅲ或Ⅳ期患者。

2.2 用藥適宜性評價

2.2.1 適應證 90例患者全部為惡性腫瘤化療患者,臨床診斷與說明書及《指南》推薦的符合情況見表1。說明書載奧沙利鉑適應證為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,2013版《指南》載適應證包括:可推薦用于治療晚期胃癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌。90例覆蓋10種惡性腫瘤,符合說明書適應證有45例(50.00%),符合《指南》推薦有67例(74.44%),說明書及《指南》均不支持使用的共23例(25.56%)。見表1。

表1 奧沙利鉑臨床應用適應證調(diào)查

2.2.2 用法用量 存在奧沙利鉑用法用量不規(guī)范。用量不適宜41例(45.56%),為給藥頻次未按說明書要求；用法不適宜中滴注時間不明確90例(100.00%),溶媒選擇未按說明書要求2例(2.22%)。

2.3 安全性評價 90例患者中有64例出現(xiàn)不良反應,藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)累及的系統(tǒng)有造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng),依次分別為47(52.22%),34(37.78%)和15例(16.67%)。造血系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)主要有中性粒細胞減少、血紅蛋白減少；神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)主要有口腔感覺異常、指趾末端感覺麻木；消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)主要有惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害。90例患者ADR臨床表現(xiàn)分級(度)情況分布見表2。

表2 90例患者ADR臨床表現(xiàn)分級情況 例

3 討論

3.1 超藥物說明書適應證以外的臨床應用 調(diào)查發(fā)現(xiàn)與說明書適應證及《指南》推薦適應證皆不符的用藥共23例,占25.46%,其診斷分別為肺癌、宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌。幾項關(guān)于非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究中均證實了奧沙利鉑聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌有效[1-3],其中MONNET等[1]進行的Ⅱ期多中心研究顯示有效率達到35%,但遠期生存及生活質(zhì)量的研究仍不充分,目前仍未推薦為非小細胞肺癌一線化療藥物。國內(nèi)學者WU等[4]開展的有關(guān)奧沙利鉑聯(lián)合放療治療鼻咽癌Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示:可增加局部晚期鼻咽癌晚期患者在2年時的生存率,但未顯著改善患者的無局部復發(fā)生存率,鑒于奧沙利鉑具有高效低毒的特點,有望成為治療晚期鼻咽癌患者的另一種治療方案。

通過系統(tǒng)檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP),奧沙利鉑治療宮頸癌[5-7]及乳腺癌[8-10]均有文獻個案應用報道,依據(jù)牛津循證醫(yī)學中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine)證據(jù)評價體系標準均為D級,缺乏有效的臨床研究或高質(zhì)量的系統(tǒng)評價作為依據(jù)[11]。

目前,抗腫瘤藥物超藥物說明書適應證用藥較普遍,這可能與腫瘤領(lǐng)域臨床試驗的最新結(jié)果不斷問世,而更多醫(yī)師基于患者的治療獲益考慮,會將《指南》推薦甚至是個案報道作為治療依據(jù),存在風險。我院依據(jù)按照“衛(wèi)生部三級綜合醫(yī)院評審標準”的要求,參考廣東省藥學會在2010年3月18日印發(fā)的《藥品未注冊用法專家共識》加強抗腫瘤藥物分級管理,以更好地滿足臨床用藥的合理需求。

3.2 用法用量不規(guī)范 奧沙利鉑說明書要求每3周給藥1次,溶媒選擇5%葡萄糖注射液250～500 mL,輸注時間為2～6 h,但在實際用藥過程中有45.6%患者未按給藥頻次要求給藥,用藥均超過3周,甚至達到45 d。未按給藥頻次要求給藥原因有患者依從性差、過分擔憂不良反應、患者經(jīng)濟能力、床位緊張等,這對該藥物的臨床療效評價產(chǎn)生了一定影響。另外,調(diào)查發(fā)現(xiàn)全部患者未注明滴注時間或只注明“緩慢靜脈滴注”,2例患者溶媒選擇分別5%葡萄糖氯化鈉注射液及0.9%氯化鈉注射液,因奧沙利鉑與氯化鈉存在配伍禁忌,溶媒應選擇5%葡萄糖注射液。調(diào)查發(fā)現(xiàn),有1例直腸癌患者伴有糖尿病選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶媒,依據(jù)相關(guān)文獻報道,腫瘤伴糖尿病患者使用的奧沙利鉑可選擇果糖作為溶媒[12]。

3.3 安全性評價 通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑在治療過程中的主要不良反應為造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)損害,沒有發(fā)現(xiàn)藥物說明書中未記載的藥物不良反應,參照WHO《抗癌藥物不良反應分級標準》,主要是Ⅰ或Ⅱ級(度)毒性,只有1例結(jié)腸癌患者粒細胞指標呈現(xiàn)出Ⅲ級毒性,加用rhG-CSF后血液學指標恢復到正常水平。

相比于順鉑和卡鉑,外周神經(jīng)毒性是奧沙利鉑最具特征性的不良反應[13],呈劑量限制性,主要表現(xiàn)在外周感覺神經(jīng),如肢體末端感覺障礙。調(diào)查發(fā)現(xiàn),90例患者中有34例患者出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性反應,均在給藥后2～4 h后發(fā)生,符合奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性的特征,防治措施包括延長奧沙利鉑輸注時間從2～6 h、給藥的最初1～2 h內(nèi)避免冷刺激[14]、輸注鈣鹽或鎂鹽[15]、輸注神經(jīng)細胞保護藥谷胱甘肽(GSH)[16]等。2012年5月為規(guī)范其神經(jīng)毒性的管理,國際首部《奧沙利鉑神經(jīng)毒性管理白皮書》問世。但調(diào)查發(fā)現(xiàn),我院臨床醫(yī)師在選擇奧沙利鉑時神經(jīng)系統(tǒng)毒性監(jiān)測意識不夠,臨床藥師深入腫瘤科等科室梳理相關(guān)用藥問題并有針對性地加強宣傳和培訓奧沙利鉑不良反應防治知識。

綜上所述,奧沙利鉑臨床應用中存在超說明書適應證用藥、用法用量不規(guī)范等問題,對發(fā)生的不良反應臨床表現(xiàn)及分級(度)情況與說明書比較并給予防治建議,為臨床合理用藥提供了參考。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.032

R979.1;R969.3

A

1004-0781(2014)04-0515-03

2013-07-24

2013-09-16

程軍(1980-),男,安徽安慶人,主管藥師,碩士,從事臨床藥學工作。電話:0552-2055113,E-mail：andychengjun1980@sina.com。