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    茶堿緩釋片有關(guān)物質(zhì)檢查系統(tǒng)適用性探討

    2014-11-07 11:56:50黃敏
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2014年4期
    關(guān)鍵詞:黃嘌呤茶堿適用性

    黃敏

    (廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,南寧 530007)

    茶堿緩釋片為茶堿的緩釋劑型,系采用乙基纖維素為骨架材料,以羥丙基甲基纖維素為致孔劑制成,可有效地控制茶堿的釋放并維持穩(wěn)定的茶堿有效血濃度,用藥間隔可長達(dá)12~24 h,可避免由于茶堿治療血藥濃度范圍狹窄(5~20μg·mL-1),頻繁給藥后血藥濃度容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象,引起頭痛、惡心、失眠、抽搐及過敏等毒副作用。普通茶堿片需日服3次,夜間發(fā)作時用藥影響睡眠,茶堿緩釋片可解決這一問題。茶堿、可可堿為同分異構(gòu)體,均是從茶葉、咖啡果等中提取的生物堿,是黃嘌呤甲基衍生物,具有類似的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)及不同的藥理作用[1],所以茶堿及茶堿緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均規(guī)定檢查這類雜質(zhì)[2]。筆者在檢驗茶堿緩釋片時發(fā)現(xiàn),原標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性實驗存在不妥之處,報道如下。

    1 儀器和試藥

    1.1 儀器 日本島津LC-20AB高效液相色譜高效液相色譜(high performance liquid chromatograph,HPLC)儀(SPD-M10AVP二極管陣列檢測器),色譜柱Agilent HC-C18(4.6 mm × 150 mm,3.5μm),梅特勒-托利多AE240電子天平(十萬分之一)

    1.2 試藥 茶堿對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:100121-201104),可可堿對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:101110-201001),茶堿緩釋片9批(9個廠家的產(chǎn)品),乙腈(色譜純),醋酸鈉、冰醋酸均為分析純,超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件 色譜柱為Agilent HC-C18(4.6 mm×150 mm,3.5μm);以醋酸鹽緩沖液(取醋酸鈉 1.36 g,加水100mL使溶解,加冰醋酸5mL,再加水稀釋至1000mL,搖勻)-乙腈(93∶7)為流動相,檢測波長為271nm,柱溫為30 ℃,流速1mL·min-1。

    2.2 系統(tǒng)適用性實驗 取茶堿對照品和可可堿對照品各適量,加流動相溶解并稀釋制成每毫升中各含10μg的溶液,作為系統(tǒng)適用性實驗溶液,取 20μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,理論板數(shù)按茶堿峰計算不低于5000,可可堿峰與茶堿峰的分離度應(yīng)>2.0。

    2.3 樣品測定 取樣品的細(xì)粉適量,加流動相溶解并稀釋制成每毫升中約含無水茶堿2 mg的溶液,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液;精密量取1mL,置200mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。取對照溶液20μL,注入液相色譜儀,調(diào)節(jié)檢測靈敏度,使主成分的峰高約為滿量程的20%,精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積0.5%。

    2.4 測定結(jié)果 本次測定的9批不同廠家的樣品:5批未檢出雜質(zhì)峰;3批檢出1個保留時間比茶堿峰大的雜質(zhì)峰;1批檢出位于茶堿峰一前一后的2個雜質(zhì)峰,經(jīng)比較,9批樣品的雜質(zhì)峰面積的和均不大于對照溶液主峰面積,該項檢查結(jié)果均符合規(guī)定。見表1。

    2.5 系統(tǒng)適用性分析 比較表1的數(shù)據(jù)中的系統(tǒng)適用性圖譜得知,9個廠家的產(chǎn)品中均未檢出可可堿,未檢出雜質(zhì)或檢出1種(或2種)其他雜質(zhì),所以用另外配制的可可堿與茶堿對照品的混合溶液作系統(tǒng)適用性實驗評價依據(jù)值得商榷。對于來自不同生產(chǎn)廠家的9批茶堿緩釋片來說,以一個與之毫不相關(guān)的物質(zhì)(可可堿)與茶堿的分離度來衡量其色譜條件的好壞,無法真實反映實際存在的雜質(zhì)與茶堿峰之間或各雜質(zhì)相互之間的分離程度是否符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定。筆者以“茶堿”或“可可堿”為檢索詞,在維普資訊中國科技期刊數(shù)據(jù)庫上查詢了自1989~2013年的參考文獻(xiàn),未能找到以可可堿與茶堿分離度作茶堿及其緩釋片有關(guān)物質(zhì)檢查的系統(tǒng)適用性的任何報道,所以無法獲知標(biāo)準(zhǔn)制訂時有關(guān)人員或單位對此考慮的初衷。馬康等[3]的研究表明:可可堿為二甲基黃嘌呤;雜質(zhì)1為三甲基黃嘌呤,兩者不為同一物質(zhì),這在本實驗各物質(zhì)的保留時間上也可以判斷出來(雜質(zhì)1保留時間為4.0 min;可可堿保留時間為4.8 min),馬康用液相色譜串聯(lián)高分辨質(zhì)譜儀(LC-IT TOF)檢出并確認(rèn)了茶堿中的2個雜質(zhì)分別為3-甲基黃嘌呤和三甲基黃嘌呤,并未檢出可可堿,所以筆者認(rèn)為,現(xiàn)有的系統(tǒng)適用性實驗要求不合理。特別指出的是:可可堿與茶堿、雜質(zhì)2與茶堿的分離度分別為5.4,3.4,可以推測,如果某根色譜柱的分離效能較低,使前者的分離度剛剛>2.0的話,后者的分離度肯定<2.0,從而使茶堿主峰與雜質(zhì)2不能實現(xiàn)基線分離而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性,甚至導(dǎo)致雜質(zhì)2直接落在茶堿主峰的拖尾線上(由于茶堿為2 mg·mL-1,濃度太大,所以基本上都出現(xiàn)嚴(yán)重拖尾現(xiàn)象)而無法分離,進(jìn)一步證實原方法的局限性。

    表1 9批不同廠家茶堿緩釋片樣品雜質(zhì)峰面積及分離度比較

    2.6 修改建議 鑒于原標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性實驗存在上述所說的不足與局限性,應(yīng)對其進(jìn)行修改,由于本實驗與其他文獻(xiàn)資料的研究均能表明,茶堿中主要可能存在2種雜質(zhì),馬康等[3]也進(jìn)一步確認(rèn)其結(jié)構(gòu),所以在系統(tǒng)適用性實驗中可直接針對這2個雜質(zhì)進(jìn)行規(guī)定即可,而在普通的實驗條件下,這2個雜質(zhì)峰(如果存在的話)與茶堿峰有良好的分離度,甚至未作任何調(diào)整即可分別達(dá)到6.7,3.5,所以筆者認(rèn)為,茶堿及茶堿緩釋片中有關(guān)物質(zhì)檢查項中的系統(tǒng)適用性實驗無需另外配制系統(tǒng)適用性溶液而直接使用樣品溶液中各物質(zhì)峰之間的分離度即可,具體可以描述為“取供試品溶液20μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍,供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰,其與茶堿峰及雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)符合要求,否則應(yīng)調(diào)節(jié)流動相比例或更換色譜柱使分離度滿足要求”,并刪除原標(biāo)準(zhǔn)中系統(tǒng)適用性實驗溶液配制的內(nèi)容。

    3 討論

    關(guān)于原標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性規(guī)定,筆者暫時無法查證標(biāo)準(zhǔn)制訂時的緣由,可能的情況是,以前獲得的茶堿主要由植物藥中提取分離得到,分離提純技術(shù)在較低水平,致使最終茶堿中尚混有(極)少量可可堿,并為主要雜質(zhì),為了對提純工藝進(jìn)行質(zhì)量控制,故以此作為要求,但由于現(xiàn)代工藝的不斷改進(jìn),實際生產(chǎn)過程中,可可堿已經(jīng)在凈化去雜工藝中被盡數(shù)除去,所以不再被檢測到,在此前提下,標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)及時修訂系統(tǒng)適用性實驗方法,使其真正起到“適用性”作用。另外,由于系統(tǒng)適用性溶液選擇發(fā)生變化,不僅可以節(jié)省可可堿對照品與茶堿對照品的使用,減少流動相等試劑的使用,而且簡化了實驗操作步驟與環(huán)節(jié)、縮短了樣品分析時間,從而節(jié)省了分析成本,建議有關(guān)部門深入研究后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的修訂及勘誤。

    [1]王靖字,姚堯,張穎,等.簡化RP-HPLC法同時測定茶堿和可可堿的含量[J].化學(xué)世界,2010(1):12-14,17.

    [2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:513-514.

    [3]馬康,趙敏,王海峰,等.茶堿標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制與定值分析[J].分析測試學(xué)報,2011,30(4):418 -424.

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