尼莫地平軟膠囊穩(wěn)定性的研究

尼莫地平（ NMP） 為第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，由德國拜爾（Bayer）公司研制上市，目前我國有十幾個廠家生產。因其易滲透血腦屏障，具有選擇性擴張腦血管，增加腦血流量[1]，顯著逆轉基底動脈和脊髓前動脈痙攣的作用，對于蛛網膜下腔出血（SAH） 引起的血管痙攣，尼莫地平是唯一可有效降低缺血性功能障礙發(fā)病率和死亡率的治療藥物[2，3]。臨床上用于治療高血壓、中風、偏頭痛、蛛網膜下腔出血及其它腦出血疾病，是目前腦血管治療的首選藥物，特別對老年性癡呆具有較高的臨床應用價值。尼莫地平軟膠囊是由南通華山藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的化學6類新藥，為了更好地控制該藥品的質量，保證臨床用藥的安全性、有效性，并為有效期提供依據，參考2005年版《中國藥典》二部附錄有關藥物穩(wěn)定性指導原則[4]和尼莫地平軟膠囊的質量標準對其該制劑的穩(wěn)定性進行全面考查。

1 儀器與試藥

LC-20A高效液相色譜儀，LC-solution色譜數據系統(tǒng)，島津中國；色譜柱：Diamonsil C18色譜柱（ 250 mm × 4. 6 mm， 5 μm）；SHH-150SD藥品穩(wěn)定性試驗箱，重慶市永生試驗儀器廠；BP211D電子天平，賽多利斯天平有限公司；ZRS-SG溶出儀，天津大學儀器廠。

尼莫地平對照品購自中國藥品生物制品檢定所、尼莫地平軟膠囊（市售包裝，批號： 041121、041123、041125） 南通華山藥業(yè)有限公司；乙睛為色譜純（美國天地公司） ；水為超純水；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 含量測定

2.1.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18色譜柱（ 250 mm × 4. 6 mm， 5 μm）；流動相：甲醇-水（70 ： 30 ） ；檢測波長：237 nm；流速：1.0 mL/min；進樣量： 20 μL。在此色譜條件下，理論塔板數按尼莫地平峰計算應不低于2000，色譜圖見圖1。

2.1.2 測定法[5] 避光操作，取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于尼莫地平20 mg），置100 mL量瓶中，加流動相適量，超聲30 min使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取尼莫地平對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋成每1 mL中約含20 μg的溶液，作為對照品溶液。分別精密取供試品溶液和對照品溶液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法以峰面積計算供試品中C21H26N2O7。

2.2 有關物質[6] 避光操作，取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當于尼莫地平10 mg），置100 mL容量瓶中，加流動相適量，超聲30 min使溶解，放至室溫，加流動相稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取上述溶液l mL置100 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下色譜條件精密量取對照溶液20 μL，注人液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰為滿量程的10%～20%；再精密量取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖如顯雜質峰，量取各雜質峰面積之和，不得大于對照溶液主峰面積的2倍（2.0%）。

2.3 溶出度 避光操作，取本品，照溶出度測定法（中國藥典2005年版二部附錄XC第二法）， 以0.1 mol/L的鹽酸900 mL為溶出介質，轉速為100轉/min，依法操作，經1 h時，取溶液10 mL，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL置10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液。另取對照品適量用50%甲醇0.1 mol/L的鹽酸水溶液超聲30 min溶解后，加50%甲醇0.1 mol/L的鹽酸水溶液制成每1 mL中約含10 μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2005版二部附錄ⅣA），在360 nm的波長處測定吸光度，計算每粒的溶出量。限度為表示量的70%，應符合規(guī)定。

2.4 影響因素試驗[7]

2.4.1 光照射試驗 將本品去外包裝置燈檢臺下，光照強度為4000Lx，放置10d，分別于第5、10 d取樣分析，并于0d樣品比較，見表1。

2.4 2 高溫試驗 將本品去外包裝，置40 ℃恒溫箱中，放置10d，分別于5、10d取樣分析，并與0d樣品比較，見表1。

2.4 3 高濕試驗 取本品，除去包裝置恒濕（75%RH）恒溫（25 ℃）密閉器皿中，放置10d，于5、10d取樣分析，并與0d樣品比較，見表1。

表1表明，尼莫地平軟膠囊在光照和高溫條件下均比較穩(wěn)定，各項指標與0d相比無明顯變化，在高濕條件下連續(xù)放置10d，有沉淀析出，溶出度有所降低，其他各項指標與0d相比無明顯差異，提示本品應密閉保存。

2.5 加速試驗 將本品按與上市包裝條件包裝好（批號： 041121、041123、041125），置裝有飽和氯化鈉溶液的干燥器中，放在40 ℃的恒溫箱中6個月，分別于1、2、3、6個月取樣分析，并與0d樣品比較，見表2，表明加速試驗6個月本品的性狀、含量、溶出度和有關物質均未發(fā)生明顯變化，各項指標與0月相比基本一致。

2.6長期試驗 將本品（批號：041121、041123、041125）按與上市包裝條件包裝好，于室溫下放置，分別于3、6、9、12、18、24、36個月取樣分析，并于0d的樣品比較，結果見表3，表明本品性狀、含量、溶出度和有關物質均未發(fā)生明顯變化，說明本品較穩(wěn)定，在自然條件下有效期可定為2年。見表3。

3 討論

本實驗利用HPLC技術結合化學動力學原理，采用中國藥典規(guī)定的方法，對影響尼莫地平軟膠囊穩(wěn)定性的相關因素進行考察。試驗結果表明建立的色譜條件穩(wěn)定、可行；本軟膠囊在4500 Lx光照度條件下放置比較穩(wěn)定；40 ℃下放置會使膠皮失水變硬，但性狀及有關物質均未發(fā)生明顯變化；75%RH濕度下放置，有沉淀析出，有關物質未發(fā)生明顯變化，溶出度有所降低；表明本品密封置陰涼處保存。加速實6個月和長期試驗結果各項指標均無改變，說明本品在具有外包裝情況下的穩(wěn)定性良好，為本制劑的生產，儲存和臨床使用提供了科學依據。

參考文獻：

[1]肖莉，張韻慧，崔穎，等.尼莫地平聚乳酸微球的制備及其藥劑學性質[J].中國醫(yī)院藥學雜志， 2008，28（3）：194-198

[2]Rivlin RS. Historical perspective on the use of garlic[J].J Nutr，2001，131（3）：951S.

[3]Xiong R，Lu W，Li J，et al.Preparation and characterization of intravenously injectable nimodipine nanosuspension[J].International Journal of Pharmaceutics，2008，350（1/2） ： 338-343.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].北京：化學工業(yè)出版社，2005：附錄199-201

[5]邵孟霞，賈紅梅，王振.HPLC法測定尼莫地平緩釋片中尼莫地平含量[J].藥品鑒定，2012， 19（23）：89-90

[6]郝桂明，華蓮，唐素芳.HPLC 法測定尼莫地平軟膠囊的含量及有關物質[J].藥物分析雜志2012，32（3）：464-467

[7]黃利，金描真，呂華沖，等.莫達非尼膠囊穩(wěn)定性的研究[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（25）：3-6.

編輯/許言