蟲類活血化瘀藥治療缺血性腦卒中藥理作用機(jī)制

摘要：本文根據(jù)近年來有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的資料，對蟲類活血化瘀藥物治療缺血性腦卒中的機(jī)制進(jìn)行綜述與評價，顯示了蟲類活血化瘀藥物在缺血性腦卒中治療中的肯定作用。

關(guān)鍵詞：蟲類活血化瘀藥；缺血性腦卒中；藥理機(jī)制

缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke）又稱腦梗死（cerebral infarction），常由大腦血液供應(yīng)受阻，缺血、缺氧而引起局部腦組織缺血性壞死所致[1]。具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高的特點(diǎn)。2005年我國衛(wèi)生部官方數(shù)據(jù)顯示，卒中是中國第二常見的致死疾病，每年城鎮(zhèn)地區(qū)每100 000人中116.63人死于卒中，鄉(xiāng)村地區(qū)111.74人[2]。在所有腦卒中患者中缺血性腦卒中占75%～ 85%[3]，占很大比例，因此受到了全球各國醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

目前的西醫(yī)治療中，溶栓治療是急性期缺血性腦卒中的主要有效療法[4]，溶栓治療的目的是盡可能在有限時間內(nèi)挽救缺血半暗帶，使血栓溶解，堵塞腦動脈再通，梗死區(qū)血供恢復(fù)，防止缺血腦組織發(fā)生不可逆損傷。溶栓治療有嚴(yán)格的時間窗，目前國際公認(rèn)的溶栓時間窗起病3～4.5 h，大多數(shù)患者都有可能因溶栓時間窗的限制而失去了寶貴的治療機(jī)會，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)，在臨床實(shí)踐中僅有1%～3%的腦卒中患者能得到溶栓治療[5]。

目前西醫(yī)治療的局限性給中醫(yī)藥治療提供了很大空間，歷來中醫(yī)理論認(rèn)為缺血性腦卒中發(fā)病核心多屬\"痰瘀互結(jié)\"、\"氣虛血瘀\"證，\"血瘀\"等，由此提出了中醫(yī)藥治療的基本大法-活血化瘀。而近年來興起的中醫(yī)絡(luò)病理論[6]，認(rèn)為腦絡(luò)郁滯、虛滯可引起腦脈絡(luò)瘀塞、腦氣絡(luò)損傷，最終出現(xiàn)腦神失用。按照\"絡(luò)以通為用\"的治療原則，認(rèn)為\"活血化瘀通絡(luò)\"仍作為缺血性腦卒中的最主要治療方法。

活血化瘀通絡(luò)的中藥首推蟲類通絡(luò)藥。蟲類藥特性具有搜風(fēng)熄風(fēng)、攻逐走竄，通經(jīng)達(dá)絡(luò)，又有解痙止痛、活血祛瘀、行氣和血等功效和治療作用，且蟲類藥效用優(yōu)良可靠，乃草木、礦石之類所不能比擬，易被臨床廣泛使用。隨著人類對蟲類藥的研究深入，它們的活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)功效也已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的證實(shí)。目前臨床上運(yùn)用全蝎、蜈蚣、地蟞蟲、蘄蛇、水蛭、地龍、白花蛇等治療缺血性腦卒中。目前上市的臨床廣為使用的代表性藥物有通心絡(luò)膠囊和疏血通注射液（水蛭、地龍）等。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)它們治療缺血性腦卒中的機(jī)制主要有。

1對血液流變學(xué)的影響

缺血性腦卒中往往伴隨有血液流變學(xué)改變，即高纖維蛋白原血癥。由于血漿黏度主要是由纖維蛋白原和球蛋白的影響最為重要，因此降低纖維蛋白原濃度是改善血液流變學(xué)及血漿黏度的重要手段。陳興泳等用疏血通（水蛭、地龍）與復(fù)方丹參做對照，結(jié)果顯示不同部位不同嚴(yán)重程度的腦梗死，疏血通注射液治療可顯著改善NIHSS評分，總有效率達(dá)93.3%，明顯優(yōu)于復(fù)方丹參組，在血液流變學(xué)（包括全血黏度、血漿黏度、血小板黏附率、纖維蛋白原等）指標(biāo)方面均較治療前明顯降低。王風(fēng)仙等對進(jìn)展性腦梗死患者50 例在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用水蛭丸，研究表明水蛭丸治療進(jìn)展性腦梗死患者30d后，其臨床療效及NIHSS評分與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)研究表明蟲類藥中的地龍含有蚓激酶，蚓激酶含有纖維蛋白溶解酶和纖維蛋白溶酶原激活劑，可以降解纖維蛋白原和纖維蛋白[7]。全蝎及其提取液使纖維蛋白原含量明顯減少，臨床上可用從蝮蛇和蘄蛇毒汁中提取一種有效成分，它是一種分解酶，可以激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，使血栓溶解。

2對凝血、纖溶、血小板聚集的影響：

研究表明：在急性腦血栓形成時，缺血、缺氧因素可使纖溶酶原激活物抑制劑（PAI） 活性明顯升高而組織型纖溶酶原激活物（t-PA）活性明顯下降，前者可促進(jìn)血栓的形成，而后者可激活血栓中纖溶酶原，使血栓加速溶解[8]。蟲類藥使用可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放 t-PA。臨床研究證實(shí)，全蝎及其提取液對其可通過促進(jìn)纖溶、抗血栓的形成；由水蛭、地龍組成的復(fù)方制劑可明顯降低急性腦梗死動物血液中的PAI水平，明顯提高t-PA活性對維持腦缺血后纖溶平衡具有重要意義，具有抗血栓的作用[9，14]。同樣，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[10]，蟲類藥中的水蛭治療瘀血所致的病證是因?yàn)樗嗡乜勺柚鼓缸饔茫瑥亩璧K血液凝固，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：蟲類活血化瘀復(fù)方制劑通過升高血漿AT-Ⅲ的活性，增強(qiáng)血漿中抗凝物質(zhì)的活性，凝血酶被滅活，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白減少，從而抑制血小板活化聚集。不僅如此，在凝血方面，水蛭素直接靶向凝血酶，防止纖維蛋白原和血細(xì)胞結(jié)合形成血凝塊，有效防止血栓的擴(kuò)大。在抗血小板聚集方面，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)由水蛭、黃芪、地龍配伍[15-16]，可明顯降低血小板聚集性，增強(qiáng)大鼠代償性升高NO的能力及明顯降低氧化脂質(zhì)，從而達(dá)到抗血栓形成的目的，起到腦保護(hù)作用并防止缺血而造成的一系列病理損害。地龍具有較強(qiáng)的抗凝作用，能顯著延長凝血各項(xiàng)指標(biāo)，且呈明顯量效關(guān)系，且能降低血液的黏度，抑制血栓形成。蟲類藥能夠很好保護(hù)和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和血漿內(nèi)皮素水平，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞NO含量。蟲類藥可促進(jìn)纖溶，抑制凝血酶，抑制血小板聚集，從而發(fā)揮抗栓作用。

3對腦神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制

腦缺血后可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡，細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主性程序性死亡。一旦發(fā)生腦缺血缺氧其中缺血瀑布效應(yīng)之一就是興奮性毒性氨基酸（主要是谷氨酸） 大量進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，使NMDA 受體被持續(xù)激活，引起Ca2+超載，繼而引起細(xì)胞損傷；激活氧化酶，產(chǎn)生活性氧化產(chǎn)物；從而激活Caspase-3 和Bax 并抑制Bcl-2基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生。上述缺血瀑布級聯(lián)反應(yīng)可最終引起神經(jīng)元及其他細(xì)胞的壞死和凋亡。研究中發(fā)現(xiàn)在腦缺血半影區(qū)的皮質(zhì)、皮層下、海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞漿和細(xì)胞膜高表達(dá)Bcl22、Bax 蛋白。經(jīng)過蟲類活血化瘀藥后，Bcl22蛋白表達(dá)增高、Bax 蛋白表達(dá)降低和TUNEL 陽性細(xì)胞數(shù)減少，提示蟲類活血化瘀藥增強(qiáng)缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的腦缺血耐受，進(jìn)而保護(hù)腦細(xì)胞。

在腦缺血模型中，研究發(fā)現(xiàn)缺血病灶周邊區(qū)及海馬等Caspase mRNA 及其相應(yīng)的蛋白高表達(dá)。而細(xì)胞凋亡的核心所在就是Caspase-3，而Fas 死亡因子、腫瘤壞死因子等各種凋亡因素均需要激活Caspase-3 才能發(fā)揮作用，乃至腦細(xì)胞發(fā)生不可逆的凋亡[11]。因此缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的有效抑制對保護(hù)神經(jīng)元意義重大。實(shí)驗(yàn)研究[12]發(fā)現(xiàn)蟲類活血藥能抑制Caspase-3轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮缺血腦保護(hù)作用。蟲類復(fù)方制劑通心絡(luò)膠囊即是通過抑制Caspase 蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)（Caspase-3）及C- fos介導(dǎo)的凋亡途徑來減少缺血神經(jīng)細(xì)胞損傷，發(fā)揮抗凋亡作用，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有的自我保護(hù)作用，在腦缺血缺氧后，腦組織在發(fā)生上述級聯(lián)損傷的同時，自我保護(hù)作用進(jìn)一步被激活了，其中BDNF反應(yīng)性增強(qiáng)，這是機(jī)體早期神經(jīng)元對缺血、缺氧自我保護(hù)的一個重要內(nèi)容[17]。而動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，急性缺血性腦卒中應(yīng)用蟲類活血藥治療，在測定缺血后3 h、24 h BDNF 的表達(dá)水平均高于對照組。其中高劑量組表達(dá)優(yōu)勢一直持續(xù)至缺血后7 d?？梢娤x類活血藥對大鼠腦缺血區(qū)BDNF 基因及蛋白水平的表達(dá)有促進(jìn)和延長效應(yīng)，這表明蟲類活血藥物神經(jīng)保護(hù)的作用機(jī)制之一可能通過增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制而達(dá)到。

4對缺血再灌注的影響

蟲類藥復(fù)方制劑代表通心絡(luò)膠囊通過抑制粒細(xì)胞表面黏附蛋白及黏附分子-1的表達(dá)的從而減少白細(xì)胞的浸潤，以減輕缺血再灌注損傷；同樣可通過對缺血早期小膠質(zhì)細(xì)胞的活化抑制，減少神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放，使環(huán)氧化酶的活性抑制，減少氧自由基的數(shù)量；還可增強(qiáng)Na+-K+泵活性，減輕鈣超載；并且可以加快氧自由基清除，減輕脂質(zhì)過氧化作用來減輕缺血再灌注損傷[18-19]。

5其他

此外，在動物與臨床研究中均發(fā)現(xiàn)，含蟲類活血化瘀藥復(fù)方制劑的通心絡(luò)膠囊通過抑制急性腦梗死后患者血漿內(nèi)皮素的表達(dá)，升高降鈣素基因相關(guān)肽，血管舒張，增加病灶周邊腦血流量，從而改善患者的血流動力學(xué)，它也能降低腦梗死患者血脂水平（包括三酰甘油及膽固醇的含量），從而降低血黏稠和血流阻力，使腦血流量增加；動物實(shí)驗(yàn)同時顯示出它具有誘導(dǎo)腦梗死后的血管生成作用。它具有促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，利于缺血后血管的再生。

6蟲類藥在缺血性卒中的應(yīng)用

蟲類藥在活血通絡(luò)治療中存在明顯優(yōu)勢，在臨床中廣為使用。有報道表明，戴其軍等應(yīng)用三蟲膠囊（焙水蛭、炙地龍、炙蜈蚣按1∶4∶2比例）治療92例腦梗死患者，結(jié)果顯示，治療后D-二聚體明顯下降，療效比丹參對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，三蟲膠囊具有較強(qiáng)降低纖維蛋白原的作用，有效改善NIHSS評分。李建勇等在缺血性卒中常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用地龍、全蝎、水蛭、僵蠶等，結(jié)果表明[20]，治療組臨床治愈率明顯優(yōu)于對照組，在神經(jīng)功能缺損程度及血液流變學(xué)指標(biāo)等方面治療組亦優(yōu)于對照組，且未見明顯不良反應(yīng)。

對中風(fēng)的證型多樣，疾病分期不同應(yīng)辨證施治，通常對于痰瘀阻絡(luò)型，當(dāng)以豁痰開竅、息風(fēng)通絡(luò)治療；陽亢腑實(shí)型，治以平肝息風(fēng)化瘀為則；氣虛血滯型，治以益氣活血通絡(luò)，不同證型，不同疾病分期配以不同的蟲類藥，發(fā)揮各自獨(dú)特的藥理作用。有學(xué)者[13，18]認(rèn)為中風(fēng)急性期（7 d內(nèi)）熱毒熾盛，故應(yīng)選用藥性偏涼之蟲類藥為主，可隨證加減，推薦地龍、全蝎、僵蠶等，要慎用蜈蚣。肢體偏癱者建議選用全蝎、土鱉蟲、水蛭等?？谘弁嵝背＿x用蟬蛻、全蝎、僵蠶。通絡(luò)強(qiáng)度依次：水蛭、白花蛇、全蝎、蜈蚣、穿山甲、土鱉蟲、烏梢蛇、僵蠶、蟬蛻。故正確的應(yīng)用蟲類藥更好發(fā)揮其獨(dú)特的作用特點(diǎn)和功效。蟲類藥在缺血性卒中中廣泛應(yīng)用對中風(fēng)患者的盡快恢復(fù)具有重要的價值。

綜上所訴，蟲類活血化瘀藥從古至今廣泛應(yīng)用在臨床各科，對許多常規(guī)藥物不能解決的頑疾，蟲類活血化瘀藥往往能顯示其獨(dú)特的藥力，尤其在治療腦梗死方面更是彰顯其卓越功效，隨著絡(luò)病理論的提出，蟲類活血化瘀藥物的活血與通絡(luò)作用越來越受到人們重視，蟲類藥物的多靶點(diǎn)，多種機(jī)制參與也成為了研究的熱點(diǎn)，眾多臨床和實(shí)驗(yàn)研究提示蟲類活血化瘀藥物藥理作用廣泛，對腦血栓形成的關(guān)鍵因素如血液流變學(xué)，凝血、纖溶系統(tǒng)、血小板聚集有明確的影響，幾乎涵蓋了腦血栓形成的全部機(jī)制，如可有效降低纖維蛋白原濃度，激活血栓中纖溶酶原，阻止凝血酶作用，抑制血小板活化聚集，從而抑制血栓形成，在抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腦血管新生方面對腦神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，并且可有效改善神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)康復(fù)。而對缺血再灌注的影響也使其在腦血管疾病的預(yù)防、治療、康復(fù)方面有廣泛的應(yīng)用前景。但是蟲類藥種類繁多，有共性之處，也有其個性的特點(diǎn)，難以以偏概全，如何深入研究各種蟲類藥材深層次的作用機(jī)理，合理配伍，開拓臨床應(yīng)用的范圍，減少其毒性作用，在人類疾病的防治中發(fā)揮更加卓越的作用，更好服務(wù)于臨床，是廣大中醫(yī)藥工作者面臨的新課題。

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編輯/張燕