影響哮喘急性發(fā)病相關(guān)氣象與污染因素的研究

哮喘是常見(jiàn)疾病之一，臨床研究顯示，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外哮喘發(fā)病率均呈逐年上升趨勢(shì)[1]。不同地區(qū)，其間接或直接導(dǎo)致哮喘發(fā)病率上升的原因也不一樣，以紐澳來(lái)說(shuō)花粉過(guò)敏原則可能是引發(fā)哮喘的重要原因[2]。既往流行病學(xué)研究顯示，>85%的兒童哮喘與過(guò)敏有關(guān)，40%～50%的成人哮喘與過(guò)敏有關(guān)[3]。英國(guó)學(xué)者以多變項(xiàng)邏輯式回歸分析發(fā)現(xiàn)，家族病史、性別、低出生體重、母親抽煙與出生季節(jié)等，都與兩歲內(nèi)的幼兒哮喘發(fā)生有關(guān)[4]，其他如二手煙的暴露、室內(nèi)空氣污染與室外空氣污染也都被報(bào)告與哮喘發(fā)作有關(guān)。

環(huán)境污染與哮喘及過(guò)敏癥的發(fā)病率間的相關(guān)性尚無(wú)明確定論，不過(guò)有一些報(bào)告指出，高度工商化的地區(qū)其過(guò)敏癥率亦較高[5]。國(guó)外相關(guān)報(bào)道顯示，0～18歲的哮喘發(fā)病率是6.2%，隨著年紀(jì)增長(zhǎng)其哮喘發(fā)病率在>64歲為3.7%，呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)而其他過(guò)敏性疾病卻有升高的現(xiàn)象，如過(guò)敏性鼻竇炎，0～18 歲是6.2%，>64歲增為14%[6]。而過(guò)敏性疾病又被認(rèn)為是誘發(fā)哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)不管是過(guò)敏性疾病的發(fā)作或是哮喘尤其是過(guò)敏性哮喘的發(fā)作都與環(huán)境暴露或環(huán)境污染物有密切關(guān)連[7]，因此在利用問(wèn)卷進(jìn)行調(diào)查的同時(shí)也應(yīng)一并將環(huán)境因子如墻壁霉菌斑、家中環(huán)境潮濕指標(biāo)、蟑螂出現(xiàn)頻率等等狀況考慮進(jìn)去。

1呼吸系統(tǒng)過(guò)敏癥的定義

哮喘的診斷定義目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。哮喘臨床上的診斷則大致遵循1993 年世界衛(wèi)生組織（NHLBI/WHO workshop report）對(duì)哮喘的定義[8]，其內(nèi)容包含了氣道的阻塞，呼吸時(shí)伴有\(zhòng)"咻咻\"的喘鳴聲，有呼吸困難、咳嗽與胸悶胸痛的癥狀。此外，哮喘患者在未發(fā)作時(shí)，從外在來(lái)看是與正常人沒(méi)有差異，哮喘病之發(fā)生，除了某一種致敏物質(zhì)引起急性發(fā)作以外，環(huán)境污染的因子，氣道的高反應(yīng)性（airway hyper-responsiveness），與氣道之發(fā)炎反應(yīng)的存在常是并行的。臨床診斷除了有以上所描述的內(nèi)容做為參考之外，通常應(yīng)結(jié)合臨床病史與家族病史，過(guò)敏原的檢測(cè)與判斷，以及支氣管激發(fā)試驗(yàn)等資料。

2室內(nèi)室外環(huán)境因子與哮喘

環(huán)境對(duì)于哮喘之影響，在許多項(xiàng)目之中可以見(jiàn)到，如都巿化與社經(jīng)地位都是重要因子，在經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)之社區(qū)，哮喘之發(fā)病率較高，即使從鄉(xiāng)下遷移到都市者，其子女之中就可發(fā)現(xiàn)有增加的情況[9]。抽煙是一個(gè)重要的環(huán)境因子，對(duì)于哮喘之發(fā)生有極重要之影響，已知抽煙可以增加血清中的IgE 濃度[10]。其他室內(nèi)環(huán)境污染與哮喘相關(guān)性中，最常被討論的有室內(nèi)潮濕度、積水、溫度、霉菌、細(xì)菌毒素、塵蹣濃度、蟑螂與寵物等等[11]，其中有關(guān)塵蹣的研究是最多的，甚至已由研究結(jié)果來(lái)嘗試訂出其閾值是100 mites/g 灰塵，這相當(dāng)于2 ug allergen/g灰塵，而超過(guò)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)以上會(huì)增加兒童得到哮喘的危險(xiǎn)性[12]，此外室內(nèi)的蚊香燃燒與煮飯燒水時(shí)所放出的室內(nèi)空氣污染，也被認(rèn)為可能與哮喘或呼吸道傷害有關(guān)[13]。

室外環(huán)境污染因子包括的范圍很多，其中與哮喘存在相關(guān)性的五項(xiàng)空氣污染指標(biāo)包括：PM10（particulates matter of median diameter

3哮喘與肺功能下降的關(guān)系

肺功能下降是哮喘發(fā)作時(shí)最明顯癥狀，肺功能包含了很多內(nèi)容，不過(guò)最常被用來(lái)使用作為肺功能指標(biāo)的有3種值，分別是：①肺部吸飽氣時(shí)第一秒鐘用力吐出量，即forced expiratory volume in one second，簡(jiǎn)稱FEV1，單位是升（L）。②肺部吸飽氣時(shí)用力吐氣直到將氣吐光為止的過(guò)程中，25%～75%的流量，即forcedexpiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity，簡(jiǎn)稱FEF 25%～75%，單位是升/秒（L/S）。③FEV1/肺部吸飽氣時(shí)用力吐氣直到將氣吐光為止的吐氣量，forced vitalcapacity，簡(jiǎn)稱FVC，即FEV1/FVC，是沒(méi)有單位的比值。此外，支氣管激發(fā)試驗(yàn)（bronchial challenge test）是用來(lái)測(cè)定氣道的高反應(yīng)性的另一方法[20]，可以特定的過(guò)敏原或具有非特異性的氯乙烯（methacholine）或組織胺（histamine）來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。判斷的標(biāo)準(zhǔn)是測(cè)試后的肺功能比測(cè)試前的肺功能在第1 s用力呼氣量（FEV1）下降的20%當(dāng)作是陽(yáng)性反應(yīng)。但該方法存在一定限制性，受測(cè)者本身肺功能太低（FEV1/FVC<75%）則不能進(jìn)行。

4哮喘與家族遺傳

誘發(fā)哮喘的病因目前尚未明確，環(huán)境因子與遺傳因子共同誘導(dǎo)哮喘是目前普遍公認(rèn)的學(xué)說(shuō)，近年來(lái)研究顯示，哮喘發(fā)作似乎有家族聚集現(xiàn)象，學(xué)者們開(kāi)始探討遺傳因子與環(huán)境因子，到底哪一個(gè)角色比較重要？Harris等以雙胞胎為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)，遺傳因子可用于解釋75%的哮喘病例，其余的25%則歸因于不同的環(huán)境因子[21]。進(jìn)一步探討哮喘的表現(xiàn)型（phenotype）與遺傳因子的關(guān)系，Kauffmann 等研究指出，哮喘的表現(xiàn)型不是單一個(gè)基因可以解釋，應(yīng)該是很多基因的共同參與[22]Bleecker 等人也在同一年提出，哮喘的發(fā)生與發(fā)展至少與人類染色體位置的6p21.3-23、12q、13q、14q 等位置的基因有關(guān)，而且環(huán)境因子與基因的交互作用也是十分重要[23]。

5哮喘的遺傳感受性因子

哮喘的發(fā)作所牽涉到機(jī)制是非常復(fù)雜的，而且參與的基因也是非常多的，每一個(gè)參與基因在其DNA 序列上的不同，進(jìn)而會(huì)促使該基因與哮喘發(fā)作有相關(guān)性不同，我們就稱之為遺傳感受性（genetic susceptibility）。以下分別討論幾種與哮喘有關(guān)的遺傳感受性因子。

5.1 β2腎上腺感受器（β2-adrenergic receptor；β2AR） β2AR 是目前已知的乙型氣道擴(kuò)張劑（β-bronchodilator）感受器，其基因位于人類染色體5q31-33 的位置，作用機(jī)轉(zhuǎn)主要是當(dāng)乙型氣道擴(kuò)張劑與β2AR 結(jié)合后，會(huì)透過(guò)G-Protein 作用導(dǎo)致腺甘酸環(huán)化酵素（adenylate cyclase）的活化，使得cAMP 增加并使支氣管擴(kuò)張，最后達(dá)到治療之效果。β2AR 是一種細(xì)胞表面蛋白（cell-surface protein），且有部分氨基酸序列是埋入細(xì)胞膜中，在很多細(xì)胞如呼吸道平滑肌細(xì)胞與表皮細(xì)胞、neutrophils、嗜伊紅性白血球與肺泡上找到的巨噬細(xì)胞等都可發(fā)現(xiàn)[24]。

5.2 Tumor necrosis factor （腫瘤壞死因子；TNF） TNF 是一種原發(fā)炎細(xì)胞激素（pro-inflammatory cytokine），其基因的位置是落在染色體6p21-23 上且與HLA class II 是在同一個(gè)基因區(qū)域，過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)哮喘病人在呼吸道與肺部有TNF 量升高的情形[25]。腫瘤壞死因子的基因以TNFα-308G/A（promoter variant at position -308）基因型與LTα基因在第一個(gè)Intron 的經(jīng)NcoI 限制酶切割（restriction enzyme digestion）的基因多型性是已知的哮喘相關(guān)性因素，也有研究顯示TNFα在-308 位置的allele 2與LTαNcoI*1 與TNF 的血中濃度有關(guān)[26]。目前有關(guān)TNFα-308 位置的基因多型性或LTαNcoI 的基因多型性，與哮喘患者的關(guān)系仍然不是很一致。

5.3 Cytokine gene cluster Cytokine gene cluster 是座落在人類染色體5q23-33 的位置，這些細(xì)胞激素（cytokine）有IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13 與GM-CSF 等，其中IL-4 、IL-13 與IgE或哮喘明確存在相關(guān)性。Walley 等人以來(lái)自英國(guó)的三組不同特性的研究對(duì)象，即一般族群、過(guò)敏哮喘者和非過(guò)敏非哮喘者，來(lái)探討IL-4 的promoter -590 位置的基因多型性在這三組人的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)-590 C-T 與一般族群之IgE 抗體表現(xiàn)量，以及wheezing 的情形產(chǎn)生與否有關(guān)，但在其他族群則無(wú)此類似發(fā)現(xiàn)[27]，此外IL-4 也已被證實(shí)與B 細(xì)胞活化產(chǎn)生IgE 有關(guān)，更是影響免疫反應(yīng)走向Th2 漂移時(shí)，非常重要的一種細(xì)胞激素。

5.4 Glutathione S-transferase P1（GSTP1） 有文獻(xiàn)指出，支氣管高反應(yīng)性（bronchial hyper-responsiveness）可能被ROS （reactiveoxidative species）所影 響[28]，ROS 作為可靠的炎癥指標(biāo)，其所引起的發(fā)炎反應(yīng)可能啟動(dòng)氣管收縮的機(jī)制，進(jìn)而使個(gè)體發(fā)生類似哮喘的癥狀。而GST 基因被公認(rèn)為可調(diào)節(jié)因氧化性壓力所產(chǎn)生的ROS。事實(shí)上，GST 基因的多型性有很多，還包括GSTM1、GSTT1 等等，而在肺臟的表皮細(xì)胞中，GSTP1 被認(rèn)為提供了超過(guò)90%的GST 活性，另外，由于GSTP1 位于染色體11q13 的位置，而這段基因正好被證實(shí)與哮喘發(fā)生以及支氣管高反應(yīng)性有高度相關(guān)，因此GSTP1 基因與哮喘發(fā)生的關(guān)聯(lián)性現(xiàn)正開(kāi)始被廣泛討論中。

目前研究表明，哮喘是一由多因子共同作用參與的疾病，主要的影響因素可分成遺傳因子與環(huán)境污染因子兩大類。環(huán)境因子方面，最常被討論的是室內(nèi)過(guò)敏原暴露。常見(jiàn)的過(guò)敏原有塵蹣、蟑螂、貓毛與狗毛；在遺傳因子方面，β2-腎上腺素受體，腫瘤壞死因子（TNF）等基因特定的基因型，可能與哮喘的發(fā)生有關(guān)。既往研究顯示β2AR 基因多型性與肺部的發(fā)育有關(guān)，Lymphotoxin-α（LTα）被認(rèn)為與IgE 的產(chǎn)生有關(guān)，TNFα、以及Glutathione S-transferase（GST）P1 也與呼吸道的高反應(yīng)性（bronchial hyper-responsiveness）有關(guān)。我們想知道這些特殊標(biāo)的基因的基因型，是否在我們的研究族群分布與國(guó)外研究相同。此外，環(huán)境與遺傳因子的交互作用對(duì)哮喘發(fā)病產(chǎn)生疊加效應(yīng)，相關(guān)研究仍需進(jìn)一步深入。

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編輯/張燕