細(xì)胞因子失衡與腎臟纖維化

摘要：腎臟纖維化幾乎是每一種類型慢性腎臟病的必然結(jié)果。其機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為致纖維化細(xì)胞因子與抗纖維化細(xì)胞因子失衡是其發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制

關(guān)鍵詞：細(xì)胞因子；腎臟纖維化；Smad家族；HGF

細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積是慢性腎臟病的必然結(jié)果，這將導(dǎo)致腎臟纖維化[1]。在腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中存在多種細(xì)胞通路，眾多的促纖維化因子參與了腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展過程，其中TGF-β 介導(dǎo)的腎小管 上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（ EMT）起著核心作用[2]，而內(nèi)源性的抗纖維化因子在對(duì)抗TGF-β/Smad信號(hào)所介導(dǎo)的纖維化過程中已日漸受到重視。

1 Smad家族與腎臟纖維化

目前已知有十多種致纖維化因子，如各種細(xì)胞因子、激素和血流動(dòng)力學(xué)因素等，參與腎臟纖維化過程。但TGF-β及其下游Smad信號(hào)在腎臟纖維化中起核心作用。無(wú)論是在動(dòng)物模型和人類中，TGF-β上調(diào)幾乎存在于所有CKD中。在體外，TGF-β作為唯一因素可以刺激腎小球系膜細(xì)胞，間質(zhì)成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞激活成轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。相反，通過各種方法抑制TGF-β 所致的腎臟纖維化，可防止腎功能逐漸喪失。TGF-β 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也是一個(gè)會(huì)聚通路，直接或間接地影響其他纖維化因子。通過各種機(jī)制，這些smad蛋白拮抗劑有效抑制smad蛋白介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，從而安全保護(hù)組織不受那些無(wú)謂的TGF-β反應(yīng)的影響。最近研究表明，SnoN和Ski確實(shí)逐步減少腎臟纖維化，提示smad蛋白拮抗劑缺失是放大TGF-β信號(hào)的重要機(jī)制。此時(shí)，TGF-β/smad信號(hào)以沒有約束、失控的方式進(jìn)行傳導(dǎo)，這可能與腫瘤發(fā)生過程中抑癌基因的作用缺失相似。最近有研究提示TGF-β1過度表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠主要通過TGF-β抗炎活性抑制了腎臟纖維化病變過程。TGF-β的致纖維化和抗炎作用使得單純抑制TGF-β的治療應(yīng)用陷入了兩難境地。為了解決此類問題，人開發(fā)了作用于TGF-β的下游效應(yīng)器為靶點(diǎn)的替代方法。抑制結(jié)締組織生長(zhǎng)因子或抑制smad7信號(hào)傳遞來(lái)抑制smad信號(hào)通路可為其中選擇[3]。

2基質(zhì)降解酶與腎臟纖維化

在正常組織中基質(zhì)的產(chǎn)生和降解處于動(dòng)態(tài)平衡中。人們通常認(rèn)為腎臟纖維化與基質(zhì)的生產(chǎn)過剩與降解缺陷有關(guān)。腎組織產(chǎn)生許多蛋白酶，其中纖維蛋白溶酶原/纖維蛋白溶酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）系統(tǒng)構(gòu)成蛋白水解網(wǎng)絡(luò)。它們可以降解基質(zhì)蛋白的所有組分，從而減輕腎臟纖維化。但是，最近研究表明組織型纖溶酶原激活物（tpA）的 消融劑在梗阻性腎病中卻抑制腎間質(zhì)纖維化發(fā)展。tpA在梗阻性腎病中的致病作用主要取決于其誘導(dǎo)的MMP-9基因表達(dá)能力。MNP-9破壞腎小管基底膜的完整性，從而導(dǎo)致腎小管EMT的發(fā)展。纖維蛋白酶，絲氨酸蛋白酶可以直接降解基質(zhì)蛋白和激活基質(zhì)金屬蛋白酶，這可能減輕腎臟纖維化。然而纖維蛋白酶原 基因敲除卻不加重梗阻性腎臟纖維化，提示此酶有致病作用。最近一項(xiàng)研究還提示MNP-3誘導(dǎo)Rab 1的表達(dá)，這將導(dǎo)致細(xì)胞活性氧增加加并促進(jìn)EMT[4]。

3肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）與腎臟纖維化

HGF是腎臟和其它器官中存在的內(nèi)源性抗纖維化因子，在器官受到各種損傷后，有顯著的促進(jìn)組織修復(fù)和再生。在許多方面肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和TGF-β對(duì)腎臟細(xì)胞作用是完全相反的[5]。HGF通常有間質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)生，如腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。HGF與受體結(jié)合引起酪氨酸激酶活化，激活細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因此，HGF是一種多效性生長(zhǎng)因子。炎性介質(zhì)（白介素-1，TNF-2，TGF- β）、去甲腎上腺素等可誘導(dǎo)HGF的自身及受體表達(dá)的提高，并通分內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等方式發(fā)揮作用。在體外，HGF可有效地抑制TGF-β介導(dǎo)的肌纖維母細(xì)胞活化從而抑制腎小球系膜及間質(zhì)纖維化，并阻止腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化?，F(xiàn)已證明HGF阻斷了間質(zhì)中成纖維細(xì)胞Smad 2/3核轉(zhuǎn)移，上調(diào)smad蛋白轉(zhuǎn)錄輔助阻遏物TGIF轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)SNON蛋白在腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)，從而抑制腎臟纖維化。實(shí)驗(yàn)證明在各種慢性腎臟病如梗阻腎、殘腎、糖尿病腎病動(dòng)物模型中，外源性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子或其基因注射可改善腎臟纖維化、保護(hù)腎功能[6]。

總上所述，腎臟纖維化過程極其復(fù)雜。與健康的傷口愈合相比，腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是發(fā)生在腎臟纖維化中的獨(dú)特事件，這可能造成腎損傷并愈合失敗。而這與致纖維化/抑制纖維化細(xì)胞因子失衡有關(guān)。這就提示我們?cè)诩膊〉亩鄠€(gè)階段調(diào)整兩者間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡可能對(duì)抑制腎臟纖維化有事半功倍的效果。

參考文獻(xiàn)：

[1]You Hualiu. Renal fibrosis： New insights into the pathogenesis and therapeutics[J].Kidney international，2006，69：213-217.

[2]Rosemarie M. The role of EMT in renal fibrosis[J].Cell and Tissue Research Jan，2012，volume，347：103-116.

[3]Wang W，HuangXR，et al. Signaling mechanism of TGF-β in prevention of renal inflammation：role of samd7[J].J Am soc nephrol，2005，16：1371-1383.

[4]Edgtton KL，Gow RW，et al.Plasmin is not protective in experimental renal interstitial fibrosis[J]. Kidney int，2004，66：68-76.

[5]Yang J，Liu Y，et al.A novel mechanism by which HGF blocks EMT[J].J Am Soc Nephrol 2005，16：68-78.

[6]Liu Y.HGF in kidney fribrosis： therpeutical potential and mechanism of action[J].Am J Physiol Renal Physiol，2004，278（1）：F7-F16.

編輯/肖慧