術(shù)前肝硬化評分對原發(fā)性肝細(xì)胞癌病人預(yù)后的影響

原發(fā)性肝癌是惡性程度最高的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率有逐年上升的趨勢。原發(fā)性肝癌的病因分為：病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉毒素以及其他原因。國內(nèi)原發(fā)性肝癌主要見于長期乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的慢性感染及其導(dǎo)致的肝硬化。正常肝臟有巨大的儲備功能和再生能力，即使切除80%的肝組織，余肝再生之后可維持機(jī)體的需要[1]。原發(fā)性肝癌病人術(shù)后最主要的死亡原因是肝功能衰竭[2]，而肝硬化患者是肝臟的儲備功能降低，導(dǎo)致肝癌治療適應(yīng)癥縮小。對于原發(fā)性肝癌，人們更多關(guān)心患者的預(yù)后，而影響原發(fā)性肝癌患者術(shù)后的主要因素為：腫瘤大小、門靜脈轉(zhuǎn)移、肝硬化程度、術(shù)前肝功能評分。隨著肝臟外科手術(shù)技術(shù)的提升，人們越來越關(guān)心手術(shù)后患者的生存率。因此，術(shù)前肝硬化評分以及肝功能分級有可能使患者的手術(shù)適應(yīng)癥擴(kuò)大，并為患者選擇最佳的治療方案，改善患者預(yù)后。

事實(shí)上，從臨床特征（如性別、肝硬化、升高血清轉(zhuǎn)氨酶、高HBV負(fù)載），到各種預(yù)后分子標(biāo)記，在慢性乙型肝炎相關(guān)性HCC患者（HBV-HCC）中發(fā)現(xiàn)了大量的高危因素。大多數(shù)患者即使在根治性肝癌切除術(shù)后，仍會出現(xiàn)早期或晚期復(fù)發(fā)。最近，肝硬化肝臟標(biāo)本組織學(xué)評價方法是肝切除后肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)。然而，這些測量肝硬化取決于可用的肝切除術(shù)后肝組織或特殊工具（Fibroscan）。雖然HBV-HCC常常是肝硬化發(fā)展的臨床終末期疾病，但是，這些肝硬化評分系統(tǒng)在HBV-HCC患者中的的預(yù)測價值卻尚未完全闡明。因此，在本研究中，我們調(diào)查了這些評分方法對HBV-HCC患者的總體生存和復(fù)發(fā)風(fēng)險的術(shù)前預(yù)測作用。

1肝硬化

肝硬化是指各種肝病發(fā)展的晚期階段，病理上以肝臟彌漫性纖維化、再生結(jié)節(jié)和假小葉形成為特征。1994年國際肝病信息小組將肝硬化分為3型：①小結(jié)節(jié)性肝硬化，結(jié)節(jié)大小相仿，直徑小于3mm；②大結(jié)節(jié)性肝硬化，結(jié)節(jié)大小不等，一般平均大于3mm，最大結(jié)節(jié)直徑可達(dá)5cm以上；③大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化，上述兩種同時存在。肝硬化進(jìn)展的主要特點(diǎn)是：肝功能減退（主要指失代償）和門靜脈高壓。肝功能減退主要臨床特征：白蛋白降低、膽紅素上升、凝血酶原時間延長。門靜脈高壓的主要臨床特征：門-體側(cè)支循環(huán)開放，脾功能亢進(jìn)，腹水以及肝性腦病的出現(xiàn)。肝臟穿刺術(shù)，這是術(shù)前診斷肝纖維化的程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝臟穿刺術(shù)檢查有一定的風(fēng)險，如膽瘺、出血、腫瘤播散等，且陽性率低。

2肝纖維化

對于肝硬化的診斷主要靠血常規(guī)、肝功能、血清免疫學(xué)（AFP）檢查，影像學(xué)檢查，肝穿刺活組織檢查以及術(shù)中活組織檢查。

血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），正常情況下存在于肝細(xì)胞內(nèi)，在各種原因?qū)е赂渭?xì)胞損害后，肝細(xì)胞破裂入血，導(dǎo)致血中AST、ALT水平急劇上升，ADe Ritis描述血清AST水平、ALT之間的比例。雖然最初被描述為急性病毒性肝炎的特征，ALT通常高AST，后來其他作者發(fā)現(xiàn)在酒精性肝炎，AST/ALT通常也會高。Mona Botros[3]等人提到，在慢性病毒性疾病如慢性病毒性肝炎和慢性酒精中毒以及非酒精脂肪肝、AST/ALT升高可預(yù)測的長期并發(fā)癥，包括肝纖維化、肝硬化。利用AST/ALT的比值預(yù)測肝硬化程度，肝硬化達(dá)到一定程度時，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的測量值會迅速上升，甚至超過谷草轉(zhuǎn)氨酶。AST/ALT比率在肝硬化患者高于無肝硬化患者。通常認(rèn)為經(jīng)過長期檢測，AST/ALT比率≥1被認(rèn)為患者有肝硬化，敏感性為53.2%。然而，肝硬化引起門靜脈高壓，脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少。因此，除了AST/ALT比值，同時應(yīng)考慮血小板計(jì)數(shù)，利用兩種得分來評估患者是否存在肝硬化，AST/ALT比值≥1結(jié)合血小板計(jì)數(shù)< 150000/mm3可以識別嚴(yán)重纖維化或肝硬化患者（階段3和4）的陽性預(yù)測值為93.1%。敏感性、特異性和陰性預(yù)測值分別為41.2%，99.1%，和85.0%?；颊逜LT/AST比值<1或血小板計(jì)數(shù)>150000/mm3，這些實(shí)驗(yàn)室參數(shù)無法預(yù)測肝纖維化階段。當(dāng)然，肝炎后肝硬化患者，HBV-DNA定量也是一個獨(dú)立的因素，因?yàn)楦逥NA定量比低DNA定量患者表現(xiàn)出更活躍的炎癥。盡管他們得到治療，但高DNA定量患者總體生存率低。C.D.M. Witjes等[4]認(rèn)為，慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA定量和AST對原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后有一定的評估作用。在他們的研究中，只有50%的患者可以接受手術(shù)，其他患者均無法行手術(shù)治療。惡性程度高的患者，通常無法行手術(shù)治療，因?yàn)樵l(fā)性肝細(xì)胞肝癌的背景下，有肝纖維化或者肝硬化，肝硬化減少肝臟的再生能力，導(dǎo)致患者死于術(shù)后肝功能衰竭[2]，因此并不是每一個肝癌患者都適合切除。

Poynard T[5]等人結(jié)合年齡和血小板計(jì)數(shù)，Poynard T等人認(rèn)為血清血小板濃度顯著和年齡的兩個主要因素，獨(dú)立與纖維化的存在和/或組織活動。一個簡單的評分稱為AP index，結(jié)合年齡和血小板計(jì)數(shù)。年齡得分+血小板計(jì)數(shù)得分[×103/μl] 年齡得分：<30歲為0分；30～39歲為1分；40～49歲為2分；50～59歲為3分；60～69歲為4分；≥70歲為5分；血小板計(jì)數(shù)得分：≥225計(jì)0分；200～224計(jì)1分；175～199計(jì)2分；150～174計(jì)3分；125～149計(jì)4分；<125計(jì)5分。在明顯的組織學(xué)病炎性組織病變（中度到重度纖維化肝硬化），AP得分為6分，特異性為0.93，敏感性為0.52%。因此，一個簡單的評分結(jié)合年齡和血小板計(jì)數(shù)的活動的準(zhǔn)確預(yù)測和纖維化患者感染丙型肝炎病毒。當(dāng)達(dá)到6分，由于其較高的預(yù)測值可以避免行肝穿刺活檢。然而，陰性預(yù)測值沒有高到足以防止肝活檢患者的得分較低。

Wai CT[6]等人研究構(gòu)建一個簡單的模型組成的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)預(yù)測嚴(yán)重的肝纖維化、肝硬化。他們也是使用術(shù)前血清檢查結(jié)果對肝硬化評分，具體的公示為：（AST/upper limit of normal AST）×（100/platelet count[×103/μl]） ，被成為ARPI評分。APRI預(yù)測肝纖維化、肝硬化是0.80和0.89，使用優(yōu)化的截止值顯著纖維化和肝硬化可以準(zhǔn)確預(yù)測在51%，81%的患者。APRI顯著預(yù)測肝纖維化、肝硬化的驗(yàn)證集分別為0.88和0.94?？傊?，研究表明，對長期慢性肝炎的病人是否有明顯的肝纖維化、肝硬化，一個簡單的指數(shù)使用實(shí)驗(yàn)室結(jié)果可以有高度的準(zhǔn)確性。

隨著高分辨率的CT和MRI，韋勇等人研究中[7]，將CT肝硬化分級方法：I級：肝臟形態(tài)正常或輕度變形，無門脈高壓；II級：肝容積略縮小，脾輕度增大，或有2～3項(xiàng)輕度門靜脈高壓征；III級：肝實(shí)質(zhì)密度不均；呈結(jié)節(jié)狀，有3～4項(xiàng)門靜脈高壓征并有少量腹腔積液；Ⅳ級：肝實(shí)質(zhì)密度不均，可見明顯結(jié)節(jié)，肝邊緣不光整，呈/鋸齒狀，肝裂明顯增寬>2cm，肝容積明顯縮小，有明顯的門靜脈高壓征（ 4項(xiàng)以上）并有大量腹腔積液。肝硬化分級越高患者生存率越低。

3討論

在當(dāng)前的研究中，所有非侵入性纖維化測試評估（AAR， CDS， AP index， Pohl score， and APRI）來自四個容易、可用的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，即AST、ALT、plate-let計(jì)數(shù)、凝血酶原時間（INR）。簡單的纖維化測試還未廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。在當(dāng)前的研究中，我們證實(shí)了診斷精度報告被切斷的CDS，AP in-dex， Pohl score， and APRI，但AAR不是評估顯著纖維化或肝硬化的特有的指標(biāo)。Wai et al報道AAR在預(yù)測的準(zhǔn)確性顯著纖維化（AUROC 0.60）、肝硬化（AUROC 0.76）陽性率低。在Giannini研究中，肝硬化的診斷主要是臨床肝硬化門脈高壓的跡象或更高級的病人基礎(chǔ)上。

另外，研究人員發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎的肝纖維化與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)。血小板減少癥在晚期肝纖維化患者可能解釋門靜脈高壓導(dǎo)致的血小板池脾臟腫大，丙肝病毒會抑制骨髓，減少肝促血小板生成素的生產(chǎn)。只有少數(shù)研究慢性丙型肝炎使用血小板計(jì)數(shù)評估肝纖維化。我們同意，簡單、溫和的診斷準(zhǔn)確性，但中級階段的纖維化測試限制了他們的應(yīng)用程序。總的來說，簡單的纖維化測試評分在這項(xiàng)研究中不太準(zhǔn)確的預(yù)測比預(yù)測肝硬化嚴(yán)重纖維化，而且他們也發(fā)現(xiàn)可靠地排除明顯的纖維化。然而，APRI 1.5和血小板計(jì)數(shù)可以識別顯著慢性肝炎后纖維化。總之，通過使用特定的截止點(diǎn)，當(dāng)不能施行肝穿刺時，臨床上慢性肝炎的重要階段（如肝硬化）可以使用簡單的模型。

4結(jié)論

大量的證據(jù)證明，術(shù)前血清生化檢查和一些臨床特點(diǎn)可能是預(yù)測肝癌預(yù)后的潛在因素。所有的術(shù)前評估，都關(guān)聯(lián)著臨床病理變量，如患者年齡、總膽紅素、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)、肌酸酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和腫瘤大小。其中年齡可作為肝炎后肝硬化發(fā)展的獨(dú)立因素，而其他因素如總膽紅素、白蛋白、血小板、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值均為出現(xiàn)肝纖維化或者肝硬化、肝功能下降的表現(xiàn)，因此，可靠和經(jīng)濟(jì)的術(shù)前血清生化評分結(jié)果對肝臟外科醫(yī)生分層肝癌切除術(shù)后不同風(fēng)險的患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有吸引力。

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[7]韋勇，涂蓉，陳忠明，等.萬江花肝硬化CT分級評估肝癌介入治療肝儲備功能及預(yù)后研究，2010，12，20.編輯/申磊