胃腸道間質(zhì)瘤臨床病理分析及診治分析

摘要：目的 探討胃腸道間質(zhì)瘤的臨床病理特征、免疫組化特點、生物學行為以及診治情況。方法 采用免疫組化SP法檢測29例胃腸道間質(zhì)瘤CD117，CD34，SMA、Desmin、NSE、S100等蛋白的表達情況，并進行臨床病理分析。結(jié)果 29例胃腸道間質(zhì)瘤CD117陽性表達26例占89.7%，CD34陽性表達21例，占72.4%。隨訪18例患者，有8例復發(fā)或死亡，其中NSE和（或）S100蛋白陽性表達6例。在潛在惡性和惡性患者CD117、CD34、SMA、NSE、S100等蛋白的表達與良性患者有明顯差異，但Desmin的表達兩者沒有差異。結(jié)論 胃腸道間質(zhì)瘤CD117及CD34是較特異的標記物。NSE、S100蛋白陽性表達者在判定惡性時需高度重視，應(yīng)行根治性切除。

關(guān)鍵詞： 胃腸道間質(zhì)瘤； 臨床病理； 免疫組織化學； 治療

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor， GIST）是一種免疫表型上表達CD117（ckit蛋白），遺傳學上存在頻發(fā)性ckit基因突變，具有特殊的組織學、免疫表型以及分子遺傳學特點，并且在其生物學行為判斷上具有一定難度和預后的不確定性[1]。本研究對GIST的臨床病理特點及免疫表型特征、生物學行為及治療等方面作探討。

1資料與方法

1.1 一般資料 收集本院經(jīng)手術(shù)切除并經(jīng)病理診斷為胃腸道間質(zhì)瘤病例29例，男17例，女12例。年齡31～63歲，中位年齡50歲。胃22例，占75.9%；腸道7例，占24.1%。主要癥狀有腹部疼痛、腹部包塊、嘔血和（或）黑便，部分病例還有食欲不振、腸梗阻、腹瀉和體重下降等癥狀。并對所有病例進行隨訪。

1.2 方法 標本經(jīng)4%甲醛固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色；采用SP法進行免疫組化染色檢測CD117，CD34，SMA、Desmin、NSE、S100蛋白，試劑由福建邁新生物技術(shù)有限公司提供，實驗常規(guī)設(shè)置陰性和陽性對照。CD117、S100以細胞質(zhì)和（或）細胞膜著色為陽性，CD34，SMA、Desmin、NSE以細胞質(zhì)著色為陽性。

1.3 生物學行為判斷 按WHO（2002）軟組織腫瘤分類的腫瘤生物學行為分為良性、潛在惡性和惡性3類[2]?？煽康膼盒哉飨笫鞘中g(shù)時即浸潤到鄰近器官，或出現(xiàn)網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜、肝臟或淋巴結(jié)等處轉(zhuǎn)移（注意排除與周圍臟器粘連）。腫瘤黏膜侵犯及肌層浸潤也是惡性的重要證據(jù)（有時繼發(fā)性潰瘍導致難以明確判斷黏膜有無侵犯），核分裂像>5～10個/HPF，肯定為惡性。潛在惡性指標是：①胃間質(zhì)瘤直徑>5.5cm，腸間質(zhì)瘤直徑>4cm；②胃間質(zhì)瘤核分裂像>5/50HPF，腸間質(zhì)瘤只要出現(xiàn)核分裂像；③腫瘤中心壞死明顯；④核異型性明顯；⑤瘤細胞豐富，生長活躍；⑥鏡下可見黏膜固有層或血管浸潤；⑦上皮樣間質(zhì)出現(xiàn)腺泡狀結(jié)構(gòu)；⑧非整倍體DNA含量高，PCNA、KI67表達增高等。無任何潛在惡性指標者為良性間質(zhì)瘤，具有一項者為交界性或潛在惡性間質(zhì)瘤，具有一項肯定惡性指標或兩項以上潛在惡性指標者為惡性間質(zhì)瘤。有研究顯示，GIST肌源性表達者，可良性也可以惡性；而神經(jīng)源性表達者則多為惡性或惡性潛能。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查 腫瘤大小不等，0.7～17cm，境界清楚，無包膜，部分可見假包膜。大多位于肌壁間，少數(shù)位于漿膜層或黏膜下層，偶有突入胃腸腔呈息肉狀；部分伴有黏膜潰瘍。切面呈灰白、灰紅或紅棕色；部分可見出血、壞死和囊性變。

2.2 組織形態(tài) 腫瘤主要由梭形和上皮樣瘤細胞呈束狀或片狀排列，有的排列成柵欄狀、旋渦狀。瘤細胞呈梭形、圓形或多邊形，細胞核卵圓形或短梭形，染色質(zhì)細致，核仁小，部分不明顯；胞漿豐富，淡染或核周空暈。細胞間含有數(shù)量不等的膠原纖維，部分間質(zhì)內(nèi)有較豐富的薄壁血管、出血、壞死和囊性變。11例為惡性，5例為潛在惡性，13例呈良性形態(tài)。在隨訪3年中，失訪11例。另外18例中，8例良性者有7例未復發(fā)，1例復發(fā)；10例潛在惡性和惡性者有4例復發(fā)，3例死亡，3例未復發(fā)。

2.3 免疫組化 29例GIST中，CD117陽性表達26例占89.7%，CD34陽性表達21例，占72.4%；每例至少有其中一種蛋白表達；SMA陽性13例，占44.8%，Desmin陽性7例，占24.1%；NSE蛋白陽性8例，占27.6%，S100蛋白陽性9例，占31%，至少有其中一種蛋白表達的12例，占41.4%。隨訪中復發(fā)或死亡病例共8例，其中有6例至少表達NSE蛋白、S100蛋白中的一種。

3 討論

3.1 部位及組織起源 胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道的一組獨立的原發(fā)性非定向分化的間葉源性腫瘤，占胃惡性腫瘤的2.2%，小腸惡性腫瘤的13.9%和結(jié)、直腸惡性腫瘤的0.1%[3]。研究證實，以往診斷的胃腸道平滑肌腫瘤和神經(jīng)鞘瘤多屬于GIST[4，5]。GIST常見于中老年人，男性略多于女性，兒童極為罕見。可發(fā)生于胃腸道的任何部位，以胃（60%～70%）和腸道（20%～30%）最為常見，亦可發(fā)生于腹膜后、盆腔等胃腸道外[6，7]。大多數(shù)學者認為GIST起源于Cajal間質(zhì)細胞（胃腸道起搏細胞，該細胞呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，分布于胃腸道的肌層之間，是胃腸道中唯一表達CD117、CD34的細胞）。但也有人認為起源于消化道具有多潛能的原始間充質(zhì)細胞，這種干細胞廣泛存在于消化道系統(tǒng)各部位，具有多向分化潛能，可分化發(fā)育成多種中胚葉組織[7，8]，這可較好解釋發(fā)生在腸系膜、網(wǎng)膜及腹膜后的GIST。本組病例全為胃腸道來源。

3.2 臨床病理診斷 GIST的臨床表現(xiàn)主要取決于腫瘤的大小和部位，腫瘤較小時可無任何臨床表現(xiàn)，隨著腫瘤的增大，會出現(xiàn)腹部疼痛、腹部包塊、嘔血和（或）黑便，部分病例還有食欲不振、腸梗阻、腹瀉和體重下降等癥狀，腹部疼痛和消化道出血多為中晚期的主要表現(xiàn)，早期臨床表現(xiàn)往往容易被忽視而導致延誤診斷，少數(shù)人因體檢或其他原因手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)。GIST的診斷和術(shù)前評估主要依靠X線檢查（胃腸鋇餐造影、小腸插管氣鋇雙重造影）、B超掃描、纖維內(nèi)窺鏡、超聲內(nèi)鏡、MRI、CT檢查等。胃腸鋇餐造影是最常用的檢查方法，可顯示不規(guī)則腸腔半壁的消失，但不能顯示腫瘤的整體輪廓。CT能顯示腫瘤的大小、形態(tài)、與周圍組織器官的關(guān)系以及腫瘤內(nèi)部有無出血、壞死、鈣化，但不能顯示腫瘤侵犯胃腸道黏膜時黏膜的改變情況，通常用來判斷腫瘤的可切除性及轉(zhuǎn)移與否。對于較大的并侵犯黏膜的GIST，經(jīng)纖維內(nèi)窺鏡多能有效觀察腫瘤部位及黏膜是否光滑，有無潰瘍及腫瘤壓迫胃腸壁等情況并能進行組織活檢，但不能正確估計腫瘤的大小和形態(tài)，對黏膜下及腔外腫瘤病變的效果不明顯。對于黏膜下病變，超聲內(nèi)鏡可準確顯示腫瘤的大小、范圍和囊性變的情況。GIST臨床表現(xiàn)各異，沒有特異性，術(shù)前確診較為困難，尤其是小腸間質(zhì)瘤，最后確診必須依賴病理檢查和免疫組化結(jié)果。CD117是原癌基因CKIT的蛋白產(chǎn)物，它幾乎在所有的Cajal間質(zhì)細胞中表達，是GIST中最具特征性的免疫組化標記物，敏感性高且特異性強，是診斷和鑒別診斷的關(guān)鍵指標，如CD117為陰性，應(yīng)根據(jù)其他免疫標記除外平滑?。ㄈ猓┝龊蜕窠?jīng)鞘瘤等特殊分化的間葉性腫瘤。CD34是一種骨髓造血干細胞抗原，在GIST中是平滑?。ㄈ猓┝龊蜕窠?jīng)鞘瘤相鑒別的重要標記物。本組病例全部表達CD117陽性和（或）CD34，GIST還可表達SMA及Desmin肌源性標記物和NSE、S100等神經(jīng)源性免疫標記物。

3.3 生物學行為 GIST預后判斷較為困難，目前尚沒有統(tǒng)一的標準，大多數(shù)學者認為，判斷GIST良、惡性時，不能只依靠病理形態(tài)診斷，與下列因素有關(guān)：有無鄰近器官侵犯及遠處轉(zhuǎn)移，有無黏膜侵犯，腫瘤大小，核分裂像數(shù)目，腫瘤細胞密集程度，細胞異型性，有無出血壞死，細胞增殖指數(shù)以及發(fā)生部位等。本文研究結(jié)果NSE、S100等神經(jīng)源性免疫標記物表達在惡性和潛在惡性，復發(fā)或死亡病例中比例較高，提示其表達與GIST生物學行為有關(guān)，值得高度關(guān)注。

3.4 治療 目前手術(shù)單純切除原發(fā)病灶是GIST的主要治療手段，因GIST經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)移相當少見，主要為血行轉(zhuǎn)移，一般不作常規(guī)淋巴結(jié)清掃，關(guān)鍵是切除是否完全。對良性和潛在惡性腫瘤，一般行單純腫塊切除。惡性GIST仍需行根治性切除，如有鄰近器官浸潤可考慮行多臟器聯(lián)合切除術(shù)[9]，避免腫瘤破裂殘留，減少腹膜種植，特別是對于NSE、S100等神經(jīng)源性免疫標記物表達的病例可不完全以其形態(tài)學特點為標準而考慮根治性切除或綜合治療。GIST對放療、化療幾乎不敏感，有效率不及5%[10]，格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）自2002年被FDA批準用于治療胃腸道間質(zhì)瘤以來，大量的臨床試驗證實該藥具有較好的療效[11]，但對其長期療效、最佳療程、耐藥問題等有待進一步研究。

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