系統(tǒng)性硬皮病發(fā)病機制的研究

摘要：系統(tǒng)性硬皮病是以皮膚及各種內(nèi)臟器官纖維化為特征的一種結(jié)締組織病，目前關(guān)于其病因和發(fā)病機制有許多學(xué)說，但確切病因仍未明確，現(xiàn)就結(jié)締組織代謝異常、血管異常、免疫學(xué)異常和其他學(xué)說等這幾方面的研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞：系統(tǒng)性硬皮??；發(fā)病機制

1結(jié)締組織代謝異常

系統(tǒng)性硬皮病在臨床上以皮膚增厚和內(nèi)臟組織進行性纖維化為特征，已知TGF-β、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、IL-4、IL-6、TNF-α可影響成纖維細胞的生長、增殖和膠原合 成[1]，TGF-β1是最強的促纖維化因子，在纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了核心作用，TGF-β1介導(dǎo)成纖維細胞的增殖調(diào)控是通過誘導(dǎo)PDGF 、CTGF等各種細胞因子的表達水平而實現(xiàn)的。

2血管異常

大部分患者在發(fā)病早期就出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，這與SSc很早累及血管有關(guān)?；颊叨嘤欣字Z現(xiàn)象，不局限于肢端，也可見于內(nèi)臟血管，有組織病理片子顯示皮損以及內(nèi)臟大多有小血管的攣縮及內(nèi)膜的增生，因此有學(xué)者認為次病是一原發(fā)性血管病，但是血管病變也不是在所有SSc患者中均能見到。也有研究者發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞內(nèi)分泌發(fā)生功能改變，尤其是一氧化氮（NO）-內(nèi)皮素間的平衡關(guān)系被打破，導(dǎo)致微循環(huán)血管擴張、收縮功能發(fā)生障礙以及血管內(nèi)皮損傷和滲透率的改變，也會導(dǎo)致血液成分、血液流變學(xué)特性的變化[2]。

3免疫異常

硬皮病的免疫反應(yīng)機制尚不清楚，有研究表明，免疫反應(yīng)可能是SSc血管損傷和組織纖維化的起因。目前已測出硬皮病的多種特異性自身抗體，如抗Scl-70抗體，抗著絲點抗體，抗內(nèi)皮細胞抗體等，抗Scl-70抗體為SSc的標(biāo)志性抗體，但敏感性較低。Basu和Reveille認為抗Scl-70抗體能作為預(yù)測彌漫性皮膚硬化及肺部損害的指標(biāo)[3]，在患者體內(nèi)可測出多種自身抗體，如抗核抗體、抗DNA抗體、抗內(nèi)皮細胞抗體以及抗I型膠原、IV型膠原抗體等。這些自身抗體對本病的診斷、分型、預(yù)后判斷有很大幫助。另外細胞、體液免疫功能在本病中也發(fā)揮一定作用，SSc患者體內(nèi)T細胞產(chǎn)生的細胞因子可促進纖維細胞產(chǎn)生膠原，同時還是成纖維細胞的趨化因子。免疫細胞的活化在硬皮病的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[4]，其中T細胞，主要是Th2細胞，能夠分泌IL-4、IL-13等因子，這些因子具有促纖維化的作用，可誘導(dǎo)組織和器官纖維化的發(fā)生；作為人體固有免疫細胞和抗原提呈細胞的單核/巨噬細胞在纖維化疾病的作用也逐漸受到重視。有報道稱彌漫型SSc患者疾病初級階段發(fā)生病變的皮膚組織[5]以及SSc合并肺間質(zhì)纖維化的患者肺組織內(nèi)[6]，可見大量巨噬細胞浸潤。

4其他

4.1 SSc與DNA甲基化 DNA甲基化是由DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶催化S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基，使形成5-甲基胞嘧啶的過程[7]，DNA的甲基化修飾參與基因表達調(diào)控、發(fā)育調(diào)節(jié)、基因組印跡和X染色體滅活等諸多重要生物學(xué)過程。Jiang等[8]發(fā)現(xiàn)，SSc患者CD4+T中CD70基因的調(diào)控序列低甲基化會導(dǎo)致CD70表達增高；DNA甲基化和x染色體活性消失也有關(guān)系，后來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：女性系統(tǒng)性硬皮病患者已經(jīng)失活的x染色體會發(fā)生偏斜，而DNA甲基化和使已經(jīng)失活的大多x染色體保持靜默狀態(tài)密切相關(guān)，表明偏斜、失活的x染色體的貫穿現(xiàn)象在SSc發(fā)生、發(fā)展中有一定作用，且可能是女性SSc高發(fā)病率的因素之一。

4.2 microRNA與SSc microRNA是一類內(nèi)生的、長度約為20～24個核苷酸的小RNA分子，其在細胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用。 Maurer等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在SSc患者成纖維細胞和皮膚切片中miR-29a均顯著下降，健康人成纖維細胞中miR-29a的表達下降同時伴有I型和Ⅲ型膠原表達增加；而轉(zhuǎn)染miRNA-29a的SSc成纖維細胞中I型和Ⅲ型膠原蛋白表達水平均顯著下降，這表明miR-29a對膠原蛋白合成有直接調(diào)控作用；

綜上所述，研究系統(tǒng)性硬皮病的發(fā)病機制近年來有很大的進展，部分研究成果也開始用于臨床治療，但是其中仍存在很多的問題，要解決這些問題，人們還應(yīng)該對硬皮病的發(fā)病機制有更深的研究，有更進一步認識，因此還需要人們做更多的工作。

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編輯/張燕