肝素在產(chǎn)科并發(fā)癥中的應(yīng)用

【文章編號(hào)】1004-7484（2014）07-4637-01

肝素（Heparin，Hep）是具有多種生物學(xué)活性的天然糖胺聚糖，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成。肝素天然存在于哺乳動(dòng)物的肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中，主要從牛、豬的腸細(xì)胞等提取。臨床上常用的肝素制劑包括未分級(jí)肝素，如標(biāo)準(zhǔn)肝素、鈣肝素，以及低分子量肝素，如速避凝、替他肝素、伊諾肝素等。肝素制劑分子量在1200～40000之間，分子量大小與其抗血栓、抗凝血活性有關(guān)。1916年，由Mcleen首先發(fā)現(xiàn)，1935年因其抗凝作用，開始用于預(yù)防手術(shù)后血栓形成，以及治療急性靜脈血栓和彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。肝素在產(chǎn)科方面的應(yīng)用近年來呈不斷增加的趨勢(shì)。目前，對(duì)于肝素在妊娠期高血壓（PIH）、不明原因?qū)е碌娜焉锲谘蛩^少，妊娠合并抗磷脂抗體綜合征、胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）等方面的臨床應(yīng)用有較多報(bào)道，現(xiàn)對(duì)以上研究進(jìn)行綜述。

1 肝素的生理作用

1.1 未分級(jí)肝素（UFH）：最早發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的肝素，具有抗凝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血小板聚集、降血脂、抗炎、抗補(bǔ)體及抗醛固酮等作用。

1.2 低分子量肝素（LMWH）：由普通肝素裂解后產(chǎn)生的片段，與未分級(jí)肝素相比， 同樣具有UFH的生物學(xué)活性，同時(shí)還具有抗血栓作用顯著增強(qiáng)；在發(fā)揮抗血栓作用的同時(shí)，對(duì)于凝血系統(tǒng)無(wú)明顯影響[1]臨床使用的安全性較高；藥代動(dòng)力學(xué)明顯改善，其人體內(nèi)半衰期較UFH長(zhǎng)約1倍，因此每日僅需皮下注1次即可，患者接受程度較好；臨床療效確切，使用安全，副作用較小[2]等優(yōu)點(diǎn)。

2 肝素在某些產(chǎn)科并發(fā)癥的應(yīng)用

2.1 妊娠期高血壓（PIH）：一種多因素影響的病理過程，基本病理改變?yōu)轶w內(nèi)舒縮血管的活性物質(zhì)平衡失調(diào)，導(dǎo)致全身小動(dòng)脈痙攣、血壓升高。中重度者常伴有凝血功能的改變，表現(xiàn)為全身血液的高凝狀態(tài)，嚴(yán)重者可呈慢性DIC改變[3]。在解痙治療的同時(shí)，應(yīng)用低分子量肝素治療中重度妊高癥效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案[4]。在解痙降壓的基礎(chǔ)上加用低分子肝素0.2～0.3mL皮下注射，每日1次，連用7d，休息1周后再開始治療。同時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒雙頂徑、臍血流。據(jù)報(bào)道，應(yīng)用肝素治療妊娠中晚期臍動(dòng)脈血流S/D異常升高的病例療效顯著，可明顯改善圍生兒結(jié)局[5]。

2.2 不明原因?qū)е碌娜焉锲谘蛩^少：羊水過少是妊娠晚期較常見的并發(fā)癥，可導(dǎo)致胎兒發(fā)育受限，重度患者可引起胎兒發(fā)育不良、骨骼畸形，嚴(yán)重者可導(dǎo)致胎兒死亡，發(fā)病原因目前尚未明確。妊娠期胎盤產(chǎn)生的大量肝素酶可使孕婦血液呈高凝狀態(tài)，外源性肝素可改善體內(nèi)內(nèi)源性肝素不足的狀態(tài)，平衡肝素與肝素酶的體內(nèi)含量。褚紅女等人發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用肝素可明顯改善羊水指數(shù)以及臍血流的S/D比值，從而改善胎兒預(yù)后。治療方案為肝素50～75mg加500ml葡萄糖靜脈滴注，每日1次，6～8h滴完。

2.3 抗磷脂綜合征（APS）：自身免疫性疾病，在妊娠期，本病常與反復(fù)自然流產(chǎn)、PIH、IUGR、早產(chǎn)以及死胎等狀況的發(fā)生有關(guān)。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室診斷狼瘡抗凝物（LA）陽(yáng)性和（或）抗心磷脂抗體（ACL）陽(yáng)性，并伴有下列情況之一者，可診斷為APS：各臟器動(dòng)靜脈血栓形成，習(xí)慣性流產(chǎn)史，宮內(nèi)死胎以及自身免疫性血小板減少等。對(duì)于ACL陽(yáng)性但尚未達(dá)到APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的孕婦，可酌情采取積極治療，尤其是ACL陽(yáng)性并伴有明顯血流動(dòng)力學(xué)改變的孕婦，應(yīng)積極改善局部供血狀態(tài)，以利于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[6]。據(jù)報(bào)道，使用小劑量肝素配合小劑量阿司匹林治療APS的效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林。對(duì)于ACL陽(yáng)性的孕婦或反復(fù)自然流產(chǎn)史和（或）宮內(nèi)死胎病史的孕婦，一旦確定妊娠即開始應(yīng)用肝素皮下注射（50mg/12h），然后根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)間APTY值（維持在正常值的1.2—1.5倍）調(diào)整肝素的用量，亦可5%葡萄糖500mL加肝素50—75mg靜脈滴注。于計(jì)劃性分娩或手術(shù)前1d停用肝素。由于低分子肝素的優(yōu)點(diǎn)，亦將它用于妊娠合并ACL者，于計(jì)劃分娩或手術(shù)前1d均無(wú)需停用。

2.4 胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）：FGR的發(fā)生與患者血液的高凝狀態(tài)以及胎盤局部梗死密切相關(guān)。FGR發(fā)生時(shí)，胎盤螺旋小動(dòng)脈可表現(xiàn)為血管硬化、纖維蛋白沉著及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盤絨毛內(nèi)血管床減少，胎盤絨毛直徑變小，導(dǎo)致胎盤梗死、限制絨毛間質(zhì)血管間物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，母體提供給胎兒的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，最終影響胎兒發(fā)育。有研究表明，肝素治療FGR降低了新生兒窒息率。推測(cè)這可能與肝素可阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，防止纖維蛋白在胎盤血管基底膜上的沉著。肝素治療改善了孕婦血液高凝狀態(tài)，降低了血液黏滯度及血管阻力，增加了胎盤血液供給和物質(zhì)交換，改善胎盤功能，從而從根本上改善了宮內(nèi)微環(huán)境，促進(jìn)了胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。治療方法：肝素50～75mg加葡萄糖500mL中靜脈滴注，1次/d 6—8h滴完。

3 肝素常見副作用及臨床使用注意事項(xiàng)

肝素的常見副作用主要有出血、過敏反應(yīng)以及耐藥性。出血常見于有出血傾向、和血管破損的病人，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)的血小板減少、栓塞綜合征以及骨質(zhì)疏松。小劑量使用UFH和LMWH較為安全，同時(shí)在用藥期間每周檢測(cè)凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間等。如試管法凝血時(shí)間>30min，應(yīng)減量或停藥，亦可使用魚精蛋白對(duì)抗肝素。對(duì)于需要長(zhǎng)期使用肝素治療的患者，推薦其采用LMWH制劑，可有效降低肝素誘導(dǎo)的血小板減少、栓塞綜合征以及骨質(zhì)疏松，用藥期間可酌情增加鈣劑及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充，亦可減少不良反應(yīng)的發(fā)生幾率及程度。

參考文獻(xiàn)：

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