新生兒用藥分析

摘要：對(duì)新生兒的生理特點(diǎn)及用藥安全性進(jìn)行分析和探討。結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)并參考近年來(lái)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道，對(duì)臨床以及文獻(xiàn)資料進(jìn)行歸納總結(jié)、整理分析、并作綜述。本文總結(jié)了新生兒特殊的病理生理情況，分析了安全用藥的必要性和重要性，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。從新生兒藥物代謝的特點(diǎn)、常見(jiàn)藥物使用應(yīng)注意的問(wèn)題，對(duì)如何保證新生兒的用藥安全進(jìn)行了討論，為更安全、有效、適量的使用藥物提供了有關(guān)的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：新生兒；安全用藥；不良反應(yīng)

新生兒期指出生后28 d內(nèi)，其生理功能及生化代謝過(guò)程處于從宮內(nèi)到宮外生活急劇變化的適應(yīng)過(guò)程，如肺呼吸的建立、消化及排泄功能的啟動(dòng)、血液循環(huán)的改變等，這些以迅速變化的生理過(guò)程為特征的新生兒期，決定了其對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄等體內(nèi)過(guò)程，新生兒臟器發(fā)育尚不成熟，多數(shù)酶系統(tǒng)不夠健全。因此，新生兒的用藥諸如給藥的劑量、給藥的間隔時(shí)間、給藥的途徑等，必須確切掌握新生兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和藥效學(xué)的規(guī)律，才能保證安全有效地用藥，既使藥物發(fā)揮治療作用，而又不致出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

1新生兒藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)

1.1藥物的吸收

1.1.1口服給藥 新生兒胃液接近中性，pH可達(dá)6～8，但在出生后24～48 h內(nèi)下降至1～3，生后10 d左右回升至6～8，接近中性，然后漸降，至2歲后才逐漸達(dá)成人水平。早產(chǎn)兒出生后pH沒(méi)有下降的過(guò)程，而且出生后1w內(nèi)幾乎沒(méi)有胃酸分泌。因此，新生兒對(duì)不耐酸的口服青霉素類吸收完全，生物利用度高，受胃酸破壞少，血藥濃度較成人高。新生兒胃排空時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6～8 h，因此，主要在胃部吸收的藥物表現(xiàn)吸收完全，如β-內(nèi)酰胺類抗生素、地高辛等。

新生兒小腸液pH高，可影響藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和非離子態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)，腸道菌群量少，菌種特點(diǎn)不同且變化較大，由于細(xì)菌代謝類型不同，也可影響一些藥物的吸收。新生兒腸蠕動(dòng)不規(guī)則，使藥物吸收無(wú)規(guī)律，難以預(yù)測(cè)，因此新生兒口服給藥的吸收與成人不同，有些藥物的吸收量和吸收速率增加，如半合成青霉素類，而有些藥物則吸收減少，如苯巴比妥和苯妥英鈉、對(duì)乙酰氨基酚等，有些藥物的吸收量則與成人相仿，如地西泮、地高辛及易吸收的磺胺類藥物等。

1.1.2直腸給藥 新生兒直腸給藥具有簡(jiǎn)便易行和避免服藥嘔吐的優(yōu)點(diǎn)，如直腸灌注地西泮溶液，數(shù)分鐘后即可達(dá)止驚的血藥濃度，效果確切，但由于新生兒大便次數(shù)多，直腸黏膜受刺激易引起反射性排便，或因糞便的阻塞使藥物的吸收不規(guī)則，因此宜在小兒排便后進(jìn)行。使用栓劑應(yīng)放置于括約肌以上，避免自行脫出。

1.1.3注射給藥 肌內(nèi)或皮下注射的藥物吸收主要取決于局部的血流灌注。新生兒肌肉組織和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，藥物多滯留于局部組織，有時(shí)形成硬腫或結(jié)節(jié)，影響吸收，肌內(nèi)注射地高辛、氨基苷類抗生素和地西泮時(shí)吸收不規(guī)則。故一般不主張肌內(nèi)或皮下注射給藥。靜脈注射給藥可使藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，是可靠的給藥途徑，該給藥方式尤其適用于急癥新生兒，多從頭皮或四肢小靜脈滴入。

對(duì)新生兒腦脊液給藥，一般取慎重態(tài)度，因?yàn)樾律鷥貉X屏障通透力強(qiáng)，靜脈給藥可使一些藥物在腦脊液內(nèi)達(dá)到一定濃度，除非一些藥物難以通過(guò)血腦屏障，可考慮使用鞘內(nèi)注射給藥，如在治療結(jié)核性腦膜炎時(shí)使用鏈霉素；在治療腦膜白血病時(shí)鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

1.1.4皮膚黏膜給藥 新生兒體表面積相對(duì)較大，皮膚角化層薄，皮膚黏膜嬌嫩，易破損，局部經(jīng)皮吸收比成人迅速，尤其在皮膚黏膜有破損時(shí)，局部用藥過(guò)多可致中毒。如大面積使用硼酸制劑，可被皮膚吸收引起腹瀉、皮膚病變，以致肝中毒而死亡；水楊酸軟膏可引起水楊酸中毒；萘甲唑林給新生兒滴鼻或滴眼后可中毒；聚乙烯吡咯烷酮碘可致碘過(guò)敏、甲狀腺功能減退、皮膚腫痛等。

1.2藥物的分布 新生兒的早期，藥物分布與組織、器官的血流量成正比，但最終分布則取決于組織器官大小、脂肪含量、體液pH、藥物脂溶性和與血漿蛋白結(jié)合率、體內(nèi)各種屏障等諸多因素的影響。

1.2.1體液與細(xì)胞外液容量 新生兒總體液量占體重的80% （成人占60%），細(xì)胞外液為40%（成人為20%），相對(duì)比成人高。由于新生兒體液量大，水溶性的β-內(nèi)酰胺類、氨基苷類等藥物的分布容積增大，①會(huì)因被細(xì)胞外液稀釋而濃度下降，降低藥物的最大效應(yīng)，若按體重計(jì)算給藥量，則應(yīng)需要加大劑量，②是藥物消除速率減慢，藥物作用維持時(shí)間延長(zhǎng)。

由于新生兒脂肪含量低（占體重的12%～15%，早產(chǎn)兒僅1%～3%），脂溶性藥物如地西泮等分布容積相對(duì)較小，血中游離藥物濃度增大，故易出現(xiàn)中毒；而新生兒腦組織脂質(zhì)含量豐富，血腦屏障發(fā)育尚未完善，脂溶性藥物易分布入腦，而發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，故新生兒最好避免使用嗎啡及苯巴比妥類藥物。

1.2.2藥物與血漿蛋白結(jié)合率 新生兒血漿蛋白含量少，藥物與其結(jié)合率較成人低，如 苯巴比妥的蛋白結(jié)合率僅為35%～40% （成人60%），若再患有嚴(yán)重感染、營(yíng)養(yǎng)不良或低蛋白血癥，則藥物與血漿蛋白結(jié)合得更少。這影響藥物的分布，造成游離血藥濃度過(guò)高，如苯妥英鈉游離型占11% （成人僅占6%～7%），使其藥理作用增強(qiáng)而易引起不良反應(yīng)甚或中毒，因此，當(dāng)需應(yīng)用苯二氮卓類、口服抗凝藥、青霉素類、磺胺類、苯巴比妥、苯妥英鈉、氯丙嗪、吲哚美辛、水楊酸類、利尿藥等高蛋白結(jié)合率的藥物，應(yīng)適當(dāng)減少劑量。

另外，由于新生兒出生后紅細(xì)胞大量破壞，血中膽紅素濃度很高，而葡萄糖醛酸結(jié)合能力很低，大部分膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，此時(shí)若使用血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，可將大量結(jié)合型的膽紅素游離出來(lái)，由于新生兒血腦屏障功能差，游離的膽紅素可通過(guò)該屏障進(jìn)入腦脊液與腦核蛋白結(jié)合，引起核黃疸。與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白的藥物，見(jiàn)表1。不過(guò)，易被藥物透過(guò)的血腦屏障，亦可有利于抗菌藥物對(duì)細(xì)菌性腦膜炎的治療。

1.3藥物的代謝 肝臟是藥物代謝的最重要器官。藥物在肝臟中的轉(zhuǎn)化包括氧化、還原、水解 （這些為Ⅰ相反應(yīng)）和結(jié)合（為Ⅱ相反應(yīng)）。藥物代謝在出生頭幾天主要靠乙?；磻?yīng)，此反應(yīng)酶活性需出生4 w才達(dá)成人水平，因此，需由乙酰化代謝的磺胺類藥物在血中游離型濃度較成人為高。

另外，由于新生兒葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足，藥物與葡萄糖醛酸的結(jié)合也顯著減少。因此藥物在肝臟的代謝率減慢，血漿半衰期延長(zhǎng)。如吲哚美辛、水楊酸鹽和氯霉素等，若不適當(dāng)調(diào)節(jié)給藥方案，往往會(huì)造成藥物蓄積中毒。

新生兒葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足，肝臟的結(jié)合反應(yīng)主要靠硫酸或甘氨酸的結(jié)合來(lái)代償，如對(duì)乙酰氨基酚，在成人與葡萄糖醛酸結(jié)合，而新生兒可與硫酸結(jié)合代謝排泄。因而新生兒對(duì)某些藥物可以產(chǎn)生與成人不同的代謝產(chǎn)物，如茶堿可轉(zhuǎn)化成咖啡因（只能發(fā)生在早產(chǎn)兒），而在成人及小兒體內(nèi)茶堿被代謝成無(wú)活性的3-甲基黃嘌呤及尿酸衍化物后排出體外。

新生霉素有抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用，使該酶不能催化膽紅素與葡萄糖醛酸的結(jié)合，而引起高膽紅素血癥。缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的新生兒，可因使用了伯氨喹、丙磺舒、磺胺或呋喃類藥物而造成溶血，所以新生兒用藥時(shí)一定要考慮到肝酶的成熟情況。

1.4藥物的排泄 大多數(shù)藥物最終通過(guò)腎臟排泄，其次還可通過(guò)膽汁、肺、汗腺、乳 腺、唾液腺等排泄。

新生兒腎臟是藥物排泄的主要器官。新生兒腎臟組織結(jié)構(gòu)未發(fā)育完全，腎臟清除藥物的能力顯著低于其他年齡組，新生兒腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管分泌率只相當(dāng)成人的1/8～1/5，早產(chǎn)兒更低。這種情況需2個(gè)月后才能逐漸完善，8～12個(gè)月后才能達(dá)到成人水平。由于腎臟清除率低，往往造成血藥濃度過(guò)高，半衰期延長(zhǎng)，許多藥物及其代謝物易在體內(nèi)發(fā)生蓄積中毒，如氨基苷類抗生素、地高辛、萬(wàn)古霉素、呋喃妥因、桿菌肽等。這些藥物應(yīng)列為新生兒慎用藥或禁用藥。

新生兒用藥情況十分復(fù)雜，尤其是早產(chǎn)兒，既不同于足月兒，更不同于年長(zhǎng)兒，必須要結(jié)合各自的生理特點(diǎn)用藥。對(duì)于1 w內(nèi)的新生兒，主張給藥1次/12 h，1 w以上的新生兒給藥1次/8 h。新生兒隨著年齡的增大，生理功能逐日成熟，此時(shí)即應(yīng)恢復(fù)到一般用量和方法，否則藥物濃度降低也會(huì)影響療效。

2各器官系統(tǒng)藥物對(duì)新生兒的影響

2.1中樞神經(jīng)抑制藥對(duì)新生兒的影響 孕婦產(chǎn)前給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，常可造成新生兒缺氧腦損傷，四肢松軟，吸吮無(wú)力，甚至生后窒息，呼吸抑制。當(dāng)深度中毒時(shí)，切斷臍帶可使新生兒致死。因此產(chǎn)前孕婦應(yīng)慎用各種中樞神經(jīng)抑制藥。

2.1.1麻醉藥 吸入麻醉藥（乙醚、三氯甲烷、氟烷和氧化亞氮）都易通過(guò)胎盤，產(chǎn)前應(yīng)用可使新生兒受到抑制。吸人麻醉藥過(guò)量時(shí)，應(yīng)增加肺部的換氣量來(lái)救治。

2.1.2成癮性鎮(zhèn)痛藥 胎兒及出生不足6個(gè)月的嬰兒，對(duì)嗎啡及其人工合成代用品哌替啶、噴他佐辛、芬太尼、美沙酮、阿法羅定等都非常敏感。因?yàn)樗麄兊难X屏障功能尚未健全，這類藥物可直接進(jìn)入腦脊液，對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生抑制，胎兒出生后可能窒息，此時(shí)可用嗎啡受體拮抗劑烯丙嗎啡或納洛酮拮抗這類藥對(duì)中樞的抑制作用和成癮性。

2.1.3鎮(zhèn)靜催眠藥 由于胎兒和新生兒肝腎功能尚未發(fā)育成熟，代謝排泄能力差，巴比妥類催眠藥可在體內(nèi)蓄積造成對(duì)胎兒或新生兒的抑制。當(dāng)孕婦巴比妥中毒時(shí)，藥物的胎血濃度比母血中髙，此時(shí)不宜用中樞興奮藥解救，可用堿性藥物（如碳酸氫鈉）堿化孕婦尿液促其排泄。分娩前使用地西泮可使胎兒娩出后窒息，體溫不升，四肢松軟，周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)障礙。

2.2抗高血壓藥對(duì)新生兒的影響 孕婦被給予利血平后，約有10%的新生兒出現(xiàn)嗜睡、心動(dòng)過(guò)緩、厭食、鼻充血、呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，并可持續(xù)5～6 d，故產(chǎn)前2 w應(yīng)停用利血平，以保證胎兒安全。

2.3抗甲狀腺素藥對(duì)新生兒的影響 妊娠4個(gè)月胎兒甲狀腺開(kāi)始有功能活動(dòng)，任何一種抗甲狀腺素藥物都能影響胎兒甲狀腺功能和甲狀腺-垂體軸的發(fā)育。這是因?yàn)樵擃愃幬锬芡ㄟ^(guò)胎盤，而母體的促甲狀腺激素和甲狀腺激素則不能足量地通過(guò)胎盤。硫脲衍生物可通過(guò)胎盤抑制甲狀腺激素的合成，可導(dǎo)致死胎和克汀??；還可能引起胎兒甲狀腺腫大，從而壓迫新生兒呼吸，造成窒息，腫大的甲狀腺一般出生后可逐漸消退。

2.4其他藥物的影響 注射用氨基苷類抗生素均能通過(guò)胎盤，可能損害胎兒第8對(duì)腦神經(jīng)而致先天性耳聾；孕婦服用氯喹可使新生兒發(fā)生驚厥、智力障礙和先天性耳聾；多黏菌素、桿菌肽可損傷新生兒腎小管；頭孢噻啶、萬(wàn)古霉素均有較強(qiáng)的腎毒性，新生兒不宜應(yīng)用。孕婦應(yīng)慎用噻嗪類利尿劑，因?yàn)槌丝梢砸鹉阁w胰腺炎外，尚可引起新生兒血小板減少或發(fā)生死胎的危險(xiǎn)。妊娠期缺乏維生素A可引起新生兒白內(nèi)障。孕婦若攝人過(guò)多的維生素D，可使新生兒血鈣過(guò)髙、智力障礙、腎和肺小動(dòng)脈狹窄和高血壓。妊娠期使用鋰鹽，可致新生兒青紫和骨骼肌松弛[1-3]。

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編輯/肖慧