艾滋病相關(guān)性肺動脈高壓診治近況
2014-04-29 00:00:00楊萍趙賀紅馮萍
醫(yī)學信息 2014年11期
摘要：獲得性人類免疫缺陷病已經(jīng)成為人類疾病史上的災難性疾病，隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的廣泛應用，HIV（Human Immunodeficiency Virus）患者的生存時間及機會性感染在很大程度上得到控制，而非感染性并發(fā)癥包括肺動脈高壓在國際上受到越來越多的重視，實際上肺動脈高壓已成為HIV感染患者死亡的獨立危險因素。HIV感染導致肺動脈高壓的發(fā)病機制尚未完全闡明，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，治療上較特發(fā)性性肺動脈高壓又有很多限制，預后較差，早期發(fā)現(xiàn)和干預可提高患者的生活質(zhì)量和生存率。在HIV感染者的治療過程中，出現(xiàn)不能解釋的與心肺相關(guān)癥狀時，應考慮到HIV相關(guān)的肺動脈高壓，并及時給予干預以期提高HIV患者的生存率。
關(guān)鍵詞：艾滋??；肺動脈高壓；發(fā)病機制；臨床表現(xiàn)；治療
1981年美國報道首例艾滋病AIDS（Acquired Immune Deficiency Syndrome）病例以來，AIDS已經(jīng)成為人類疾病史上所面臨的最嚴重的災難性疾病?！?012年全球艾滋病流行最新報告》顯示截止2011年底，全球存活的艾滋病毒感染者和艾滋病患者估計為3400萬人，14～59歲人群HIV感染率約為0.8%，2011年新發(fā)感染250萬人，艾滋病相關(guān)死亡170萬人[2]。我國艾滋病防治工作進展情況顯示截至2012年10月底，全國累計報告艾滋病病毒感染者和患者492191例，存活的感染者和患者383285例[3]。由于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療ART（Antiretroviral therapy）的廣泛應用，使得HIV感染患者的生存時間及機會性感染在很大程度上得到控制，而非感染性并發(fā)癥：如肺動脈高壓，在國際上受到越來越多的重視，相關(guān)研究不斷增加。
1 HRPH的發(fā)病情況
1987年Kim等報道1例合并血友病和腎小球腎炎的HIV感染者發(fā)生肺動脈高壓的病例，這是文獻中首例HIV感染相關(guān)性肺動脈高壓的病例報道[4]。speich等人通過對1200例HIV感染患者進行追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)有6例患者出現(xiàn)肺動脈高壓[5]，HIV感染患者肺動脈高壓的累積發(fā)病率高達0.57%，年發(fā)病率高達0.1%，男女發(fā)病率為1.6：1，而普通人群特發(fā)性肺動脈高壓的年發(fā)病率僅為l～2/100萬[6-7]。Mehta等對131例患肺動脈高壓的HIV患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，動脈收縮壓為33～120mmHg ，均高于WHO制定的肺動脈收縮壓不超過30mmHg的正常標準[8]。因此HIV感染后肺動脈高壓的相對危險度增加了數(shù)千倍。1998年Evain會議上將HIV感染劃分為肺動脈高壓明確相關(guān)的危險因素之一，2003年威尼斯會議對這一結(jié)論進一步肯定[9]。
2 HRPH的發(fā)病機制
HIV感染導致肺動脈高壓的確切發(fā)病機制目前尚不清楚。肺動脈高壓和HIV病毒感染關(guān)系密切，但其發(fā)病似乎和病毒的直接損傷無關(guān)，曾先后有多位學者試圖通過電子顯微鏡或者多種免疫組化方法如原位雜交、PCR等尋找H1V在肺組織定植的證據(jù)均未成功，也沒有公開發(fā)表的資料證實內(nèi)皮細胞適合HIV的生長。目前關(guān)于HIV感染相關(guān)性肺動脈高壓的機制有以下幾種假說。
2.1炎性介質(zhì)作用 HRPH最常見的組織病理學特點是遠端小肺動脈的叢狀病變，同時在一些病例的病理學檢查發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮素-1、轉(zhuǎn)化生長因子β、白細胞介素-6和血小板源性生長因子明顯升高，可引起肺小動脈內(nèi)皮增生。這些證據(jù)提示炎癥細胞釋放的各種炎癥介質(zhì)和生長因子對肺動脈高壓的發(fā)病可能發(fā)揮著重要作用[4]。HIV包膜蛋白gp120可導致肺血管內(nèi)皮細胞分離和崩解，可以誘導細胞凋亡[10]。另外HIV糖蛋白gp-120可以刺激內(nèi)皮素-l和組織壞死因子-α產(chǎn)生，（gp120蛋白作用的時間和濃度呈正相關(guān)）緩慢增加內(nèi)皮素-1的表達，誘導血管內(nèi)皮細胞的凋亡，導致肺血管的收縮。外源性TAT蛋白（一種HIV基因產(chǎn)物，作為HIV復制過程中的轉(zhuǎn)錄子）能刺激寄生細胞復制艾滋病病毒的基因成分，研究證明它和腫瘤壞死因子具有協(xié)同作用，能夠激活內(nèi)皮細胞，增加表皮生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子β，血小板源性生長因子和白介素-6的釋放[11]?？梢姺蝿用}內(nèi)皮細胞穩(wěn)態(tài)的改變可能是HIV-PAH最常見的發(fā)病機制。
2.2遺傳因素 多項研究表明，肺動脈高壓的發(fā)病和免疫系統(tǒng)受抑制的狀態(tài)以及CD4淋巴細胞計數(shù)無關(guān)，且僅有很少患者發(fā)生肺動脈高壓，推測可能與個體遺傳易感因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在合并肺動脈高壓的HIV感染者中HLA-DR6，HLA-DR52的出現(xiàn)頻率較高[12]，這種遺傳易感性能改變內(nèi)皮細胞對循環(huán)中增加的生長因子（如內(nèi)皮素-1）的反應性，并且可增加肺毛細血管床局部生長因子或其它因子的分泌，這兩種因素共同作用導致肺動脈叢樣病變。
2.3鉀離子通道過度抑制 HIV糖蛋白gp-160能夠抑制鉀離子通道亞型（k v.13）的開放，導致細胞膜去極化，鈣離子內(nèi)流，肺血管收縮，肺血管阻力增加[4]。
2.4慢性缺氧的長期刺激 HIV感染者常伴有反復呼吸道感染及慢性缺氧，可刺激肺α1受體，致支氣管痙攣。
2.5肝疾病 有報道發(fā)現(xiàn)，大約有15%的HIV感染相關(guān)性肺動脈高壓的患者有肝炎史，或者有肝硬化或者門脈高壓的證據(jù)[13]。由于肝臟清除能力降低，內(nèi)皮素-1以及其他有毒物質(zhì)在體內(nèi)積蓄損害肺動脈內(nèi)皮細胞。
3 HRPH臨床表現(xiàn)
HRPH的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易被臨床醫(yī)生忽略。其最常見的癥狀為進行性呼吸困難，同時可伴有踝部水腫，干咳，胸痛，疲乏甚至暈厥，Zuber[14]等報導的47例HRPH患者中，83%首發(fā)癥狀為氣短，下肢水腫的為26%，胸痛和暈厥都是6%，有肺動脈高壓心電圖表現(xiàn)和X-光胸片表現(xiàn)的異?；颊叻謩e為79%和74%。HIV感染患者如果發(fā)生不能解釋的氣促，在除外限制性或阻塞性通氣障礙、肺炎、冠心病等心肺疾病后，需要考慮是否合并發(fā)生了肺動脈高壓；當HIV感染的患者出現(xiàn)不能解釋的左側(cè)聲帶麻痹時[16]，也要了解是否合并了肺動脈高壓。
4 HRPH的診斷
肺動脈高壓是不同病因?qū)е碌?，以肺動脈壓力和肺血管阻力升高的一組病理生理綜合征，目前肺動脈高壓的定義仍沿用了1987年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）規(guī)定的血流動力學標準：靜息時平均肺動脈壓（mPAP ）>25mmHg，或運動時 >30mmHg， 肺毛細血管楔壓（PCWP）正常.右心導管檢查被公認為診斷PAH\"金標準\"。 2010年中國PH專家共識建議超聲心動圖檢查提示三尖瓣反流速度>3.4m/s，估測肺動脈收縮壓>50mmHg，無論是否合并PAH的其他征象，應高度懷疑PAH。但由于此類患者在臨床上往往行該項檢查較為困難，不能作為常規(guī)診斷手段。故HRPH患者如果出現(xiàn)不能解釋的心肺癥狀時，可行X-光胸片、心臟彩超、心電圖等檢查來協(xié)助診斷。
5 HRPH的治療
HIRPH的治療措施較特發(fā)性肺動脈高壓明顯受到限制，不建議進行肺移植，口服抗凝劑通常是禁忌，因為HIV感染后患者常存在凝血功能障礙，包括血小板減少性紫癜和慢性肝功能損害導致出血的危險性增加，且華法林可能和治療HIV感染的藥物產(chǎn)生相互作用[4]。HIV感染相關(guān)性肺動脈高壓患者血管反應性試驗陰性[15]，因此不應該接受鈣離子拮抗劑的治療。下面是目前文獻報道的有效的治療措施，僅供參考。
5.1西地那非（Sildenafil） 西地那非治療HRPH成功的病例不斷增加，Ng WPK[17]等曾報道了1例30歲孕期35w合并房間隔缺損的患者，口服西地那非（25mg 3次/d，連續(xù)治療13d）并聯(lián)合吸入一氧化氮（5-20ppm 連續(xù)治療2d）后，于治療過程中順利產(chǎn)出一健康嬰兒并順利出院。Carlsen[18]等報道1例45歲女性患者使用西地那非（25mg，4次/d，維持治療8個月）后心功能分級由IV級降至II級，右心室收縮壓由46mmHg減少至36mmHg。Wong[19]等 也報道了1例18個月女嬰患者應用西地那非（從0.1mg/kg逐漸增加至2.5mg/kg）治療10w后，右心房、右心室內(nèi)徑及三尖瓣反流速度明顯下降。但是目前仍缺乏系統(tǒng)的薈萃分析及對照研究結(jié)果的報道。
5.2前列環(huán)素（prostacyclin） Aguilar[20]等給6例重度HRPH患者應用靜脈注射前列環(huán)素治療（初始劑量為2ng/kg/min，根據(jù)患者的耐受程度調(diào)整劑量）后近期出現(xiàn)平均肺動脈壓（mPAP）和肺血管阻力（PVR）分別下降了16.4%和32.7%（P
5.3波生坦（Bosentan） Sitbon[22]等對16例HRPH患者進行了16w的口服波生坦的治療觀察（前4w給予波生坦62.5mg 2次/d，后12w給予波生坦125mg 2次/d），16w后6min步行距離增加（91±60）m（P<0.001）和心指數(shù)增加（0.9±0.7）L/min·m2 （P<0.001） ，14例患者不同程度的改善了心功能。我國昆明醫(yī)學院Dai HL[23]等也報道了1例31歲HIV合并慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎的男性患者使用波生坦（前3個月給予波生坦62.5mg 2次/d，第4個月給予波生坦125mg 2次/d）聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療19個月后明顯緩解了臨床癥狀，左室射血分數(shù)由40%提高至50%，心功能分級由III級變?yōu)镮級。
5.4抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART） 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）在很大程度上改善了HIV感染患者的預后，但該療法對肺動脈高壓的影響尚待進一步證實。瑞典的蘇黎世大學附屬醫(yī)院曾報導過l例HIV感染合并肺動脈高壓的患者在使用拉米夫定抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，右室收縮壓由96mmHg顯著降低至49mmHg，患者長期存活[24]。Zuber[14]等對47例HRPH患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)其中的12例患者接受HAART后，右心室收縮壓與右房壓力的梯度平均降低21mmHg，死亡率亦有顯著下降。Pugliese[25]等回顧性分析了1985年～1998年的1042例合并心血管病變的H1V患者結(jié)果顯示接受ART治療的544例患者中，有3例（0.7%）發(fā)生了PAH，接受HAART治療的498例患者中有l(wèi)0例（2.0%）發(fā)生了PAH，提示ART，特別是HARRT不能降低HRPH的發(fā)生率。但瑞士的一項大規(guī)模隊列研究顯示HIV感染者年發(fā)病率在逐年下降，1993年為0.24%，2001年為0.02%，提示有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療可能降低PAH的發(fā)病率[26]。不過西班牙的Olalla J[27]及他的團隊最新研究發(fā)現(xiàn)在拉米夫定、恩曲他濱、替諾福韋抗HIV治療中，拉米夫定可能會增加PAH的發(fā)生率，僅僅使用替諾福韋才可能降低PAH的發(fā)生率（95%可信區(qū)間 0.17，0.84）。
因此，無論是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療還是包括前列環(huán)素在內(nèi)的新型藥物都需要繼續(xù)開展對照、隨機性研究進行系統(tǒng)評價。
6 HRPH的預后
肺動脈高壓是AIDS患者致死的獨立危險因素，與輕度癥狀3年生存率84%相比，惡性病例中3年生存率僅為21%[28]。
7 討論
近年來國外對HIV相關(guān)性肺動脈高壓的發(fā)病機制、診斷及治療的研究均取得了突破性的進展，而國內(nèi)對HRPH的研究相對滯后，其在我國人群發(fā)病率中的發(fā)病率究竟如何？其發(fā)生是否與CD4值相關(guān)？通常發(fā)生在艾滋病感染多久后？積極啟動HRRT治療是否可減少其發(fā)生等一系列問起尚未完全清楚。從前期HRPH治療過程得知，早期啟動HAART治療是減少HRPH死亡風險最為重要的措施，但不能解決所有的HRPH問題，尚需輔以降PAH的藥物。另外，因本病在臨床較少見，廣大醫(yī)生對其認識不夠，經(jīng)驗不足，更容易造成漏診和誤診，因此提高廣大醫(yī)務(wù)工作者對HRPH的認識，規(guī)范化HRPH的診斷和治療是十分必要的。
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編輯/哈濤
