溶劑揮發(fā)法制備載藥微球的影響因素研究

摘要：溶劑揮發(fā)法是制備載藥微球最常用的方法之一，本文介紹了溶劑揮發(fā)法的幾種變型，詳細(xì)論述了影響溶劑揮發(fā)法制備載藥微球的因素，包括材質(zhì)組成和性質(zhì)、制備參數(shù)、制備條件等。這將有利于通過優(yōu)化制備條件和參數(shù)，改進(jìn)制備過程等手段，制備出符合實際要求的載藥微球。

關(guān)鍵詞：溶劑揮發(fā)法；載藥微球；影響因素

微球是藥物與高分子材料制成的基質(zhì)骨架的球形或者類球形實體，粒徑范圍通常為1～250μm。制備微球的方法很多，可分為三大類：物理化學(xué)法（又稱相分離法，包括單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法、液中干燥法）、物理機械法（噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、空氣懸浮法、多孔離心法）和化學(xué)法（界面縮聚法、輻射交聯(lián)法）[1]。根據(jù)包埋藥物的溶解性質(zhì)和對微粒體的形貌結(jié)構(gòu)、性質(zhì)的要求不同，選擇合適的方法。

1溶劑揮發(fā)法制備載藥微球

溶劑揮發(fā)法是制備載藥微球最常用的方法之一， 這種方法是從乳液中除去分散相中的揮發(fā)溶劑，使聚合物固化成微球，又稱液中干燥法。用溶劑揮發(fā)法包封藥物的方法很多，選擇合適的方法以提高包封率的關(guān)鍵是藥物的水溶性程度[2]。對于疏水性藥物，通常采用O/W法；親水性藥物，一般采用O/O和W/O/O法；水溶性蛋白質(zhì)或多肽一般用W/O/W法。O/W是最簡單的溶劑揮發(fā)法，其他方法都是其變通過來的。

W/O/W雙乳液溶劑揮發(fā)法：將水溶性的藥物先溶解在少量水中，將聚合物溶解在有機溶劑中，把兩相混合形成初乳，然后在劇烈攪拌的條件下將初乳滴加到含有表面活性劑的大量的外水相中，形成二級乳液（W/O/W雙乳液），降低攪拌速度使有機溶劑揮發(fā)，最后離心、洗滌、冷凍干燥，如某些蛋白類藥物和疫苗。

S/O/W乳化法：水溶性的蛋白藥物微球通常用W/O/W法制備，然而有研究表明溶解狀態(tài)的蛋白藥物，構(gòu)象穩(wěn)定性差，容易失去活性[3]。杜青等[3]用PLGA作為藥物載體，包裹納米級二氧化硅吸附的牛血清白蛋白（BSA），分別用傳統(tǒng)的W/O/W法和S/O/W法制備，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用S/O/W乳化法制備的微球的載藥量和包封率都有顯著提高，藥物活性增強。

O/W共溶劑法：當(dāng)藥物不溶于有機溶劑時，加入第二種有機溶劑共溶，增加藥物的溶解度，如某些多肽類藥物。

O/O溶劑揮發(fā)法：有些水溶性的藥物很容易擴散到外水相中，并以微晶的形態(tài)沉積在微粒體的表面，從而降低了包封率。此法使用的連續(xù)相通常是礦物油、石蠟油、棉籽油和甘油等。同時使用油溶性的卵磷脂、司班等做乳化劑。

2影響載藥微球形貌結(jié)構(gòu)、包封率和藥物釋放行為的因素

應(yīng)用溶劑揮發(fā)法制備微球受很多因素影響，這些因素會對微球的包封率、粒徑大小及分布、表面形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、藥物釋放行為、力學(xué)性能等產(chǎn)生重要的影響。具體因素如下：

2.1材料種類和性質(zhì)

2.1.1聚合物 聚合物種類、組份比例、分子量決定了聚合物的理化性質(zhì)，如親水性、溶脹比例、結(jié)晶度、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、降解速度、對藥物的滲透性質(zhì)等，從而影響著微粒體的內(nèi)外結(jié)構(gòu)、包封率和藥物釋放行為。Yamanaka等用分子量分別為9100、17000和25000的D，L-乳酸作為藥物載體，研究對局部麻醉藥物的釋放行為，發(fā)現(xiàn)隨著聚合物分子量的減小藥物釋放速度不斷增加，這是由低分子量的聚合物吸水性強、溶脹比高造成的[4]。在聚合物中添加親水性基團，如PEG，微粒體容易形成多孔結(jié)構(gòu)，而且親水性基團含量越多，多孔結(jié)構(gòu)越明顯，對難降解的藥物載體，可以加快降解速度，有利于藥物的釋放。

2.1.2有機溶劑 有機溶劑的揮發(fā)速度、沸點、溶解度、蒸汽壓等性質(zhì)對微粒體的形貌結(jié)構(gòu)、包封率、藥物釋放行為有很大的影響，有以下要求[5]：①能溶解聚合物；②在連續(xù)相中的溶解度要??；③具有高的蒸汽壓和低沸點；④毒性小。常用的有機溶劑有氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯等。

氯仿以前使用較多，但因其蒸汽壓小、毒性大、致癌，逐步被二氯甲烷取代。二氯甲烷具有高揮發(fā)性、低沸點、在水中溶解度小等優(yōu)點，而且制備的微粒體是規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)，已成為目前最常用的有機溶劑，但有一定的毒性和致癌，所以尋找新的有效替代溶劑是溶劑揮發(fā)法發(fā)展的突破口。Castellanos等[6]以毒性很低的乙酸丁酯為有機溶劑，用S/O/W法制備PLGA（n-糜蛋白）微球，結(jié)果顯示比用二氯甲烷有較高的包封率。乙酸乙酯毒性很小，但在水中的溶解度較大，容易導(dǎo)致聚合物成團結(jié)塊和藥物大量流失到連續(xù)相，為此可以在外水相中加入有機溶劑使之預(yù)飽和，也可以先將初乳加入到少量的外水相中，待油滴成型時再轉(zhuǎn)移到大量的外水相中[7]。

2.1.3藥物 藥物在水相和有機相的溶解度、分配系數(shù)、粘度和藥物總量都會影響包封率和藥物釋放行為。用溶劑揮發(fā)法制備載藥微球，對于油溶性的藥物，包封率可達(dá)90%以上，但對于水溶性藥物如一些蛋白質(zhì)和多肽類藥物，包封率比較低，所以如何提高水溶性藥物的包封率也是目前要解決的難題之一，有研究表明可通過調(diào)節(jié)連續(xù)相的pH值和滲透壓，或者制備蛋白質(zhì)包合物和復(fù)合物，來降低水溶性藥物在連續(xù)相的溶解度，從而提高包封率[8]。增加藥物總量，會提高包封率，然而，藥物的量太高，包封率反而會降低，因為對于油溶性的藥物，其在有機溶劑中的溶解度是一定的，隨著溶劑的揮發(fā)，分散相中的藥物逐步析出。

2.1.4其他附加組分 有些情況下需加入一些附加組分，如表面活性劑、致孔劑、共溶劑、抗泡沫劑等。表面活性劑可防止油滴之間相互凝結(jié)，達(dá)到穩(wěn)定乳化體系的目的，也可以在內(nèi)外水相中加入，防止兩相合并，提高包封率。常用的表面活性劑有PVA、PVP、藻酸鹽、甲基纖維素、聚山梨酸酯、司班、吐溫等。一般增加表面活性劑的濃度能夠降低微粒體的粒徑[9]。然而，當(dāng)表面活性劑的濃度達(dá)到臨界點，再增加濃度對微球粒徑影響極小。

有些藥物在溶劑中的溶解度差，常常加入第二種溶劑來溶解藥物，如乙醇、丙酮等，稱之為共溶劑[10]。在制備微粒體的過程中，加入致孔劑可以使微球內(nèi)部形成多孔結(jié)構(gòu)，從而加快聚合物降解的速度和藥物釋放速度，然而如果致孔劑過量會造成大量的孔，導(dǎo)致藥物的包封率降低。劇烈攪拌會產(chǎn)生大量泡沫，加入抗泡沫劑來消除攪拌時產(chǎn)生的泡沫，有利于微球成型。

2.2制備參數(shù)

2.2.1內(nèi)外水相的體積比 內(nèi)外水相體積比對微粒體的載藥量和內(nèi)部結(jié)構(gòu)有著重要的影響。內(nèi)水相體積增加，會加速聚合物的沉淀速度而導(dǎo)致多孔結(jié)構(gòu)的形成，還可提高微球的載藥量，但超過一定范圍，反而會降低初乳的穩(wěn)定性而降低載藥量[8]。

2.2.2分散相的粘度 聚合物的濃度和分子量及包封藥物的質(zhì)量是影響粘度的主要因素。增加聚合物的濃度和分子量都會增大分散相的粘度。分散相的粘度對微粒體的粒徑和包封率都有著重要的影響。隨著聚合物的濃度的增大，分散相的粘度增大，微粒體的粒徑逐漸增大，而且減緩了藥物向連續(xù)相的擴散。

2.3制備條件

2.3.1攪拌、反應(yīng)器形狀和大小 攪拌是影響微粒體粒徑大小的最重要的因素之一。攪拌速度越快，聚合物溶液越容易被打成小的液滴，從而得到粒徑較小的微粒體。攪拌時間越短，溶劑不能完全揮發(fā)，聚合物不能固化成型，最后得到的微粒體不能很好的分散開而是成塊或聚集成團。除此，反應(yīng)器的形狀、攪拌槳葉輪的數(shù)量和葉輪的直徑占反應(yīng)器的直徑的比例等因素也是不容忽視的。

2.3.2溫度和壓強 微粒體的粒徑大小受制備溫度影響明顯，升高溫度時，分散相的粘度降低，容易形成粒徑較小的微粒體，當(dāng)溫度進(jìn)一步升高時，有機溶劑的揮發(fā)速度加快，聚合物溶液還沒來得及被打成小液滴就迅速固化成型，形成粒徑較大的微粒體[11]。Freitas等[12]研究發(fā)現(xiàn)升高溫度增大藥物在外水相的溶解度，導(dǎo)致載藥微球的包封率降低，而且形成表面粗糙的多孔結(jié)構(gòu)，太高的溫度容易使藥物失去活性或變性。在減壓的狀態(tài)下可加快溶劑揮發(fā)的速度，但要控制壓力小于此溫度下溶劑的飽和蒸汽壓，否則溶劑沸騰會破壞微球的形成。

3展望

溶劑揮發(fā)法因操作簡便、重現(xiàn)性好、包封率相對較高、無特殊設(shè)備等優(yōu)點，是制備載藥微粒體最常用的方法之一，但仍然存在控制手段要求嚴(yán)格、水溶性藥物載藥率低等問題，而且急需尋找毒性低的有效替代溶劑，所以通過改進(jìn)操作過程和制備參數(shù)，優(yōu)化制備條件，是溶劑揮發(fā)法研究的重點，相信經(jīng)典的溶劑揮發(fā)法經(jīng)過改進(jìn)和變通將有更大的發(fā)展和應(yīng)用空間。

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