缺血性心臟病發(fā)病機(jī)制與治療藥物的研究

摘要：近年來(lái)缺血性心臟病發(fā)病和病死率呈不斷上升趨勢(shì)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療手段多樣，其中藥物治療具有重要理論意義和實(shí)用價(jià)值。本文分別從病理機(jī)制及治療藥物治療二方面闡述缺血性心臟病發(fā)病機(jī)制與治療藥物的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：缺血性心臟疾??；病理機(jī)制；藥物治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R542.2+2；R-332 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

缺血性心臟?。↖schaemic Heart Disease，IHD）是慢性非傳染性疾病的主要死因。根據(jù)第9次修訂國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)將缺血性心臟病定義為ICD-9中類(lèi)目為410～414的疾病，包括急性心肌梗死及其他冠心病。ICD大多是由于動(dòng)脈器質(zhì)性狹窄或阻塞引起，其冠狀動(dòng)脈狹窄多系脂肪物質(zhì)沿血管內(nèi)壁堆積所致， 這一過(guò)程稱(chēng)發(fā)展到一定程度， 冠狀動(dòng)脈狹窄逐漸加重， 限制流入心肌的血流從而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧。先天性冠脈狹窄也是IHD的一種。

1冠心病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（AS）使血管腔狹窄或者阻塞，或因冠狀動(dòng)脈功能性改變導(dǎo)致心肌缺血缺氧或者壞死而引起的心臟病，統(tǒng)稱(chēng)冠狀動(dòng)脈性心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病。

1.1病理生理機(jī)制

1.1.1炎癥反應(yīng) AS的過(guò)程實(shí)質(zhì)上就是慢性炎性反應(yīng)的過(guò)程[3]。而炎癥反應(yīng)在冠狀A(yù)S的穩(wěn)定中發(fā)揮著一些重要的負(fù)面效應(yīng)。比如說(shuō)氧化低密度脂蛋白（OX2LDL）可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊局部的炎癥反應(yīng)[1]，從而增加斑塊的易損性，導(dǎo)致斑塊的破裂，形成急性冠脈機(jī)能不全在AS的早期，動(dòng)脈血管壁內(nèi)產(chǎn)生脂質(zhì)沉積，動(dòng)脈血管壁的細(xì)胞成分通過(guò)各種途徑分泌氧化活性物質(zhì)，導(dǎo)致低密度脂蛋白（LDL）被氧化修飾，因此導(dǎo)致OX2LDL，LDL生物活性發(fā)生改變。OX2LDL主要功能是激活內(nèi)皮細(xì)胞使其表達(dá)細(xì)胞表面粘附因子，從而導(dǎo)致單核細(xì)胞或巨嗜細(xì)胞在AS 斑塊局部積聚并釋放多種炎性遞質(zhì)和細(xì)胞因子 ， 比如C2反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素26 （ IL-26） 、腫瘤壞死因子2α（ TNF-2α）等[2]。炎性因子中，CRP是臨床最常用的炎癥標(biāo)志物，它能刺激單核細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子IL-26 和TNF-2α，后兩者均在擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)中起核心作用。CRP的升高與炎癥的活動(dòng)相關(guān)并可反映斑塊的穩(wěn)定狀態(tài)，可預(yù)測(cè)斑塊的預(yù)后。IL26的產(chǎn)生與炎癥反應(yīng)、組織損傷關(guān)系密切[3]。它強(qiáng)烈誘導(dǎo)肝臟等器官分泌CRP，后者又可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞分泌IL-26 ，形成正反饋。兩者均能引起胰島素抵抗與內(nèi)皮損傷[4]。

1.1.2斑塊破裂 斑塊可以使血管發(fā)生內(nèi)向性重構(gòu)而導(dǎo)致管腔狹窄也可以使血管發(fā)生外向性重構(gòu)而不導(dǎo)致管腔狹窄甚至管腔擴(kuò)張從而成為動(dòng)脈AS病變進(jìn)展過(guò)程中最主要的2個(gè)方面。粥樣斑塊逐漸演變的過(guò)程在臨床上稱(chēng)為 \"穩(wěn)定\"的過(guò)程， 斑塊破裂及血栓形成稱(chēng)為 \"穩(wěn)定\"到\"不穩(wěn)定\"的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程取決于冠狀動(dòng)脈血流減少的程度及持續(xù)時(shí)間。而大約10%的斑塊破裂未繼發(fā)明顯的血栓形成，而對(duì)冠狀動(dòng)脈血流影響不大，患者臨床上無(wú)明顯表現(xiàn)。影響斑塊穩(wěn)定的因素包括斑塊局部的因素和全身因素。局部因素包括脂質(zhì)池的大小和致密性、纖維帽的厚度、纖維帽的炎性浸潤(rùn)及修復(fù)情況、斑塊的形態(tài)、斑塊受剪切力情況等；全身因素包括體力的負(fù)荷和強(qiáng)大的心理負(fù)荷，這些因素可以增加交感神經(jīng)張力、斑塊剪切力及炎癥反應(yīng)。

1.1.3血栓形成 臨床上多半是由于冠狀動(dòng)脈管腔在短時(shí)間內(nèi)急劇減小出現(xiàn)急劇心肌氧供或氧需失衡從而導(dǎo)致ACS出現(xiàn)。血栓形成是造成管腔在短時(shí)間內(nèi)急劇狹窄主的要原因，而炎癥反應(yīng)和斑塊破裂則是血栓形成的主要因素。血栓形成也可以發(fā)生在沒(méi)有明顯斑塊的基礎(chǔ)上，內(nèi)皮功能障礙或內(nèi)皮損傷也是血栓形成的誘因。

2心絞痛

2.1穩(wěn)定型心絞痛 在冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)，冠狀動(dòng)脈血流量不能滿(mǎn)足心肌代謝的需要，引起心肌缺血缺氧時(shí)，即產(chǎn)生心絞痛

2.2不穩(wěn)定型心絞痛 在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，斑塊破裂是形成不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高性心肌梗死的典型病理生理機(jī)制，其它病理機(jī)制還有血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑、血栓形成、血管痙攣、炎癥和粥樣硬化以及血小板活化促進(jìn)血小板聚集導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈閉塞乃至心肌梗死的早期病變。另外還有一些繼發(fā)性因素，包括心動(dòng)過(guò)速、發(fā)熱、甲亢、貧血、低血壓等，均可導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生和發(fā)展。

3急性心肌梗死（AMI）

冠狀動(dòng)脈AS（偶為冠狀動(dòng)脈栓塞、先天畸形、痙攣和冠狀動(dòng)脈口阻塞所致），造成一支或多支血管官腔狹窄和心肌缺血不足，而側(cè)支循環(huán)未分建立。在此基礎(chǔ)上，一旦學(xué)工供急劇減少或中斷，使心肌嚴(yán)重而持久性缺血達(dá)20～30 min以上即發(fā)生AMI。

大量研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于AMI患者發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)時(shí)激活白細(xì)胞介素-1β（IL- 1β）和IL-8的表達(dá)伴而白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高。與IL-6或IL-8有關(guān)的單核細(xì)胞前凝血質(zhì)的誘導(dǎo)被作為CA患者炎癥與血栓形成的可能聯(lián)系，這兩種介白細(xì)胞素促進(jìn)單核細(xì)胞組織因子（TF）表達(dá)，TF與Ⅶa因子聯(lián)合啟動(dòng)凝血的外源性途徑，前凝血質(zhì)活性增加，其與AMI患者外周血濃度有關(guān)[5-6]。另外AMI急性期時(shí)導(dǎo)致循環(huán)C-反應(yīng)蛋白升高，它的濃度與梗死面積和患者6個(gè)月內(nèi)的預(yù)后有關(guān)[7-8]。

5藥物治療的研究進(jìn)展

5.1調(diào)脂藥物 常用的調(diào)脂藥物主要包括他汀類(lèi)其藥理作用是： 降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為主，兼有降低甘油三酯（TG）和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用；膽酸螯合劑和膽固醇吸收抑制劑，主要降低總膽固醇和LDL- C。貝特類(lèi)和煙酸類(lèi)以降低TG和升高HDL為主。大量研究發(fā)現(xiàn)證明[13]，他汀類(lèi)藥物除能顯著降低（LDL-C）水平外，還可降低冠心病患者的長(zhǎng)期心血管事件發(fā)生率和死亡率，減少伴心血管多重危險(xiǎn)因素患者的動(dòng)脈硬化性疾病的發(fā)病率。冠狀動(dòng)脈造影和頸動(dòng)脈超聲為評(píng)價(jià)手段的試驗(yàn)顯示，\"他汀\"降脂的強(qiáng)化干預(yù)能夠減慢甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展[9]。另外他汀類(lèi)藥可以降低介入治后的心臟事件。目前認(rèn)為對(duì)早期急性心肌梗死患者給予他汀類(lèi)藥物治療能改善生活質(zhì)量，他汀類(lèi)藥不僅具有調(diào)脂的作用，還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用[10]。

5.2抗血小板藥物和抗凝藥物 血小板的活化導(dǎo)致血栓形成， 凝血系統(tǒng)的激活也貫穿了急性事件整個(gè)過(guò)程， 抗血小板和抗凝治療對(duì)預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化血栓性疾病具有的重要作用。阿司匹林為首選藥物，長(zhǎng)期服用，不良反應(yīng)是胃腸道刺激。藥物支架置入術(shù)后應(yīng)堅(jiān)持抗血小板聚集治療。若有禁忌證，可用氯吡格雷作為替代。另外有研究證明動(dòng)脈粥樣硬化的患者長(zhǎng)期服用氯吡格雷， 對(duì)降低缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的危險(xiǎn)性， 較阿司匹林更有效[11]?？鼓幬锟煞譃楦嗡睾偷头肿恿扛嗡?，主要用于ACS患者急性期治療，能降低此類(lèi)患者急性期死亡和再梗死風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了低分子量肝素與肝素比較， 低分子肝素組心電圖明顯改善，心律失常發(fā)生率、1 d 內(nèi)再梗死率、不良反應(yīng)發(fā)生率降低。研究結(jié)果表明皮下注射低分子肝素治療AMI是安全、有效[12]。

5.3 β-受體阻滯劑 β受體阻滯劑不僅能控制心律失常、減少梗死面積、降低心肌耗氧量及抑制心臟重構(gòu)[13]，還具有抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮的作用，因此能減少由此引發(fā)的嚴(yán)重的心律失常。β-受體阻滯劑用于沒(méi)有禁忌證的下壁心肌梗死急性期和心肌梗死后二級(jí)預(yù)防。

5.4血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 拮抗腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和間接抗交感作用作為ACEI最重要的2項(xiàng)作用，ACEI主要通過(guò)減輕左心室前負(fù)荷，防止心室重塑，抑制心臟擴(kuò)大，并通過(guò)緩激肽的皮保護(hù)作用和激活內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)減少再梗死改善左室功能，尤其對(duì)大面積前壁心梗左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低者。大量國(guó)內(nèi)外臨床研究證明，ACEI和醛固酮拮抗劑抑制RAAS過(guò)度激活，能顯著降低急性心肌梗死（AMI）合并左心室收縮功能障礙或心力衰竭患者的病死率和病殘率。

5.5硝酸酯類(lèi)藥物 心室重構(gòu)是急性心肌梗死患者病情逐漸加重的重要因素，硝酸酯類(lèi)藥物硝酸甘油也可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)或減輕重構(gòu)的程度。本類(lèi)藥物主要包括硝酸甘油、硝酸異山梨酯等，都是冠心病患者用以緩解心絞痛癥狀的常規(guī)用藥。心絞痛發(fā)作時(shí)可以舌下含服硝酸甘油或使用硝酸甘油氣霧劑。對(duì)于急性心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛患者，可靜脈給予硝酸酯類(lèi)藥，癥狀改善后改為口服制劑，無(wú)心絞痛癥狀時(shí)可以停藥。

6結(jié)果與展望

IHD的發(fā)生涉及多因素，隨著對(duì)IHD機(jī)制的深入研究，藥物的研發(fā)還有很大的空間，①基因和分子生物學(xué)的進(jìn)展，有助于新藥的探索；②藥物治療現(xiàn)在和今后將一直是IHD治療的主導(dǎo)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)以預(yù)防為主。

參考文獻(xiàn)：

[1]Voth E，Tebbe U，Schicha H，et al.Intravenous streptokinase in acute myocardial infarction （ISAM）trial：serial evaluation of left ventricular function up to 3 years after infarction estimated by radionuclide ventriculograhy[J].ACC，1999，18：1610.

[2]ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase，oralaspirin ，both，or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction：ISIS-21[J].Lancet，1988，11：349.

[3]Gurfinkel EP，J Manos EJ ，Mejail RJ ，et al. Low molecular weight heparin versus heparin or rin in the treatment of unstable and silent is2 chemia[J].JACC，1995，26：313.

[4]Hal AB，Christopher PC，Sabina AM，et al.Association between while blood cell count，epicardial blood flow，myocardial perfusion，and clinical outcome in the setting of AMI[J].Circ，2000，102（19）：2329-2334.

[5]Atsushi O，Hiroshi T，Kiyoshi S，et al.Ang Ⅱ potentiates VEgrowth factor I nducedangiogenic activity in MEC[J].Circ Res，1998，82：619-625

[6]David H，Holly L，Charles EH，et al.TF overexpression in rat ar2 terial neointima models t hrombosis and progression of advanced AS[J].Circ ，2000 ，101 （22）：2651-2657

[7]Klas M，Anna N，Hans W，et al.Glycometabolic state at admission important risk marker of mortality in conventionally treated[J].

[8]Jensen LO，Thayssen P，Pedersen KE，et al.Regression of cor2 onary atherosclerosis by simvastatin：a serial intravascular ultra2 sound study [J].Circulation，2004，110（3）：265-270.

[9]KaralisDG.Intensive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels for primary prevention of coronary artery disease [J].Mayo Clin Proc，2009，84 （4）：345-352.

[10]Weihrauch D，Lohr NL，Mraovic B，etal.Chronic hyperglycemi at-attenuates coronary collateral development and impairs proliferative properties of myocardial inter-stitialfluid by production of angiostatin[J].Circulation，2004，109：2343-2348.

[11]趙強(qiáng).阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與單用阿司匹林在急性心肌梗死溶栓治療中的作用比較[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，1（17）：25-26.

[12]張國(guó)強(qiáng).低分子肝素與普通肝素治療急性心肌梗死105例臨床療效分析[J].山東醫(yī)藥，2009，29（49）：45-46.

[13]孟巖.β受體阻滯劑治療急性心肌梗死療效分析報(bào)告[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2010，8（12）：37-38.編輯/肖慧