缺血性腦卒中的病理機(jī)制及藥物研究進(jìn)展

摘要：缺血性腦卒中已成為威脅人類健康的重要因素，其發(fā)病率和死亡率呈不斷上升趨勢(shì)，因此探討缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)理及其藥物研究，對(duì)于預(yù)防和治療該病具有重要的意義。本文闡述了缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制及治療藥物的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：缺血性腦卒中；發(fā)病機(jī)制；治療藥物

腦卒中，又稱中風(fēng)，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中大約占所有腦卒中的80%，是 指局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧而發(fā)生病變壞死。缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，已成為人類健康的一大威脅。通過研究缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制，可為臨床預(yù)防和治療該病提供有效的理論依據(jù)。

1病理機(jī)制

缺血性腦卒中發(fā)生后，由于大腦血流供應(yīng)中斷，引起能量代謝障礙和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。能量代謝障礙①誘導(dǎo)誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生和線粒體功能損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性遭到破壞；②則導(dǎo)致離子泵功能障礙，使大量的Ca2+、Na+等離子內(nèi)流，誘導(dǎo)了大量酶及炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞骨架的破壞。大量的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)叢神經(jīng)軸突末端釋放后與相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生興奮性毒性。能量耗竭、Ca2+內(nèi)流、興奮性毒性以及炎癥反應(yīng)等機(jī)制共同導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡。

1.1能量耗竭和酸中毒 腦組織在缺血、缺氧狀態(tài)下，細(xì)胞的能量代謝轉(zhuǎn)為無(wú)氧酵解，使細(xì)胞出現(xiàn)能量耗竭。無(wú)氧酵解引起腦組織缺血性乳酸酸中毒，細(xì)胞Na+-K+泵功能損傷，K+大量外溢，同時(shí)Na+、Cl-及Ca2+大量流人細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞損傷；缺血區(qū)乳酸堆積還可引起神經(jīng)膠質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞的水腫和壞死，加重缺血性損害。

1.2細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載 細(xì)胞Ca2+超載可通過下述機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡：①大量Ca2+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化，使能量產(chǎn)生障礙；②細(xì)胞內(nèi)Ca2+依賴性酶類過度激活可使神經(jīng)細(xì)胞骨架破壞；③激活磷脂酶，使膜磷脂降解，？訩通過生成大量自由基加重細(xì)胞損害；？訪可激活血小板，促進(jìn)微血栓形成，在缺血區(qū)增加梗死范圍；④腦缺血時(shí)，腦血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞均有明顯的Ca2+超載。前者可致血管收縮、痙攣，血管阻力增加，延遲再灌流，從而腦梗死灶擴(kuò)大；后者可致內(nèi)皮細(xì)胞收縮，血腦屏障通透性增高，產(chǎn)生血管源性腦水腫。

1.3興奮性氨基酸毒性作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類。興奮性毒性指腦缺血缺氧造成的能量代謝障礙直接抑制細(xì)胞質(zhì)膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+濃度顯著增高，神經(jīng)元去極化，興奮性氨基酸（EAA）在突觸間隙大量釋放，因而過度激活EAA受體，使突觸后神經(jīng)元過度興奮并最終死亡的病理過程。EAA通過下述兩種機(jī)制引起興奮性毒性：①α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體和海人藻酸（KA）受體過度興奮引起神經(jīng)細(xì)胞急性滲透性腫脹，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流，以及Cl-和H2O被動(dòng)內(nèi)流為特征；②N-甲基-D-天冬氨酸（NM DA）受體過度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，可在數(shù)小時(shí)至數(shù)日發(fā)生，以持續(xù)的Ca2+內(nèi)流為特征。

1.4自由基損傷 在急性腦缺血時(shí)，自由基產(chǎn)生和清除平衡狀態(tài)受到破壞而引起腦損傷。其機(jī)制為：①缺血腦細(xì)胞能量衰竭，谷氨酸、天門冬氨酸的增多，此時(shí)電壓依賴性鈣通道和NMDA受體操縱的鈣通道開放，Ca2+大量?jī)?nèi)流，使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，后者催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤并同時(shí)產(chǎn)生氧自由基；Ca2+大量?jī)?nèi)流還可激活磷脂酶，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦細(xì)胞的膜磷脂降解，產(chǎn)生自由基；②三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，不能為電子傳遞鏈的細(xì)胞色素氧化酶提供足夠的電子將O2還原成H2O，從而生成氧自由基。③NO增多并與氧自由基相互作用形成過氧亞硝基陰離子，進(jìn)而分解為OH-和NO2-；④梗死灶內(nèi)游離血紅蛋白和鐵離子與存在于細(xì)胞內(nèi)的H2O2發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生OH-和氧自由基。⑤缺血灶由于趨化因子增加，在血管內(nèi)皮表面吸附大量中性粒細(xì)胞和血小板，前者通過細(xì)胞色素系統(tǒng)和黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生氧自由基和H2O2，后者通過血小板活化因子引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進(jìn)自由基生成。

1.5 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在腦缺血損傷過程中具有重要作用。在腦缺血損害發(fā)生后，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生多種多效性細(xì)胞因子。在致炎細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位時(shí)，加重腦缺血損害，在抗炎因子占主導(dǎo)時(shí)，對(duì)腦缺血產(chǎn)生保護(hù)作用。如白細(xì)胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）加重腦缺血損害，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）對(duì)腦缺血有保護(hù)作用。

IL-1是重要的炎性介質(zhì)之一，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有致熱和介導(dǎo)炎癥的作用。腦缺血時(shí)， IL-1增多，花生四烯酸釋放，NMDA受體介導(dǎo)的興奮毒性增強(qiáng)和NO 的合成增加。在腦缺血急性期，IL-1β可加重腦組織損害，當(dāng)阻斷IL-1β后，能明顯減少腦梗死范圍，保護(hù)腦組織。

TNF-α主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，①提高粘附分子的表達(dá)水平，引起中性粒細(xì)胞的粘附聚集及活化，導(dǎo)致微血管灌注減少；②誘導(dǎo)血管活性物質(zhì)如PG、IL-6和IL-8等的釋放，引起腦血管收縮， 局部血流減少， 加重缺血缺氧， 并可增加毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，加重血腦屏障受損程度，引起腦水腫， 最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。

MCP-1在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。MCP-1對(duì)單核細(xì)胞具有趨化活性，使其胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，超氧陰離子的產(chǎn)生和釋放，并釋放溶菌酶，上調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞粘附分子的表達(dá)和細(xì)胞因子IL-1、IL-6的產(chǎn)生。

1.6細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡與缺血后神經(jīng)細(xì)胞生存環(huán)境發(fā)生變化，包括興奮性氨基酸、自由基、一氧化氮、Ca2+等，以及一些誘導(dǎo)凋亡的基因過度表達(dá)有關(guān)。參與細(xì)胞凋亡的因子主要包括兩大類：Bcl-2家族和Caspase家族，其他還有p53、NK、κb和凋亡因子等。

Bcl-2是存在于B細(xì)胞淋巴瘤中的一類原癌基因，根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將其家族成員分為抗凋亡基因和促進(jìn)凋亡基因。家族成員之間可形成同源或異源二聚體，而特定的二聚體可作為在細(xì)胞死亡信號(hào)通路上的分子開關(guān)，調(diào)控蛋白酶和核酸酶活性，雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[1]。

Caspases是一組存在于細(xì)胞質(zhì)中具有類似結(jié)構(gòu)的蛋白酶，它們直接參與凋亡早期啟動(dòng)，凋亡信號(hào)的傳遞以及凋亡晚期作用于一系列細(xì)胞骨架蛋白及細(xì)胞修復(fù)酶并導(dǎo)致其裂解，產(chǎn)生細(xì)胞皺縮、核分裂、DNA斷裂等凋亡特征現(xiàn)象，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[2-3]。

2藥物研究進(jìn)展

目前臨床對(duì)于缺血性腦卒中的治療亟待療效更佳的藥物出現(xiàn)，尤其是缺乏保護(hù)神經(jīng)元死亡的有效藥物。因此，從上述病理機(jī)制入手，對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑的研究成為治療缺血性腦卒中的一個(gè)重要突破口，有望找到多機(jī)制、多靶點(diǎn)、療效好的治療藥物。

2.1鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑不僅具有降壓作用，同時(shí)具有神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。腦卒中的鈣超載是神經(jīng)元凋亡過程的關(guān)鍵因素。鈣離子阻滯劑常用于治療缺血性神經(jīng)損傷，主要通過血管平滑肌膜上的電壓依賴性鈣通道抑制鈣離子的內(nèi)流，使腦血管擴(kuò)張，腦血流增加，從而起到治療的作用。Grigoriev等[4]的研究證明了尼莫地平和候選藥物Nooglutyl對(duì)腦缺血都有相當(dāng)好的神經(jīng)保護(hù)性和記憶恢復(fù)性。

2.2谷氨酸釋放抑制劑 此類藥物的主要作用機(jī)制為抑制突觸前谷氨酸的合成和釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[5]，西帕曲近（BW-619C89）對(duì)神經(jīng)元核周體、軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞具有保護(hù)作用，腦缺血前后給藥均可有效縮小梗死體積。Nerijus等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Riluzole通過抑制突觸前谷氨酸的釋放，阻斷Na+和Ca2+流入細(xì)胞，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3興奮性氨基酸受體拮抗劑 興奮性氨基酸受體包括NMDA受體、AMPA受體和KA受體，親代謝受體及L-AP4受體。其中NMDA和AMPA受體與腦缺血關(guān)系最為密切。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[7]Ebselen可作用于NMDA受體氧化還原位點(diǎn)，抑制受體活性，拮抗受體的興奮性毒性，減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.4 GABA受體激動(dòng)劑 GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)興奮性氨基酸遞質(zhì)的平衡具有調(diào)節(jié)作用。外源性GABA可降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、抑制活性氧的產(chǎn)生、減少脂質(zhì)過氧化從而發(fā)揮保護(hù)興奮性毒性造成的小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的過氧化損傷。周翠等[8]發(fā)現(xiàn)Muscimol能激活GABA受體并通過增加一氧化氮合酶磷酸化，對(duì)缺血后的神經(jīng)元具有保護(hù)作用。

2.5自由基清除劑 腦缺血損傷除發(fā)生在缺血期，更可發(fā)生在缺血再灌注時(shí)。再灌注期由于氧的重新供應(yīng)，導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生，所產(chǎn)生的損害比缺血期更嚴(yán)重。Demerle-Pallardy等[9]發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑BN80933可有效地抑制NOS和脂質(zhì)過氧化。在缺血性腦損傷中，超氧化物歧化酶將超氧陰離子自由基分解成過氧化氫而進(jìn)一步分解，從而改善腦水腫。

2.6細(xì)胞膜穩(wěn)定劑 胞二磷膽堿（Cit） 是細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，能減少自由基的產(chǎn)生，可恢復(fù)促進(jìn)缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少AA聚集和乳酸合成，恢復(fù)Na+-K+-ATP 酶的活性，從而改善腦血液循環(huán)和腦組織能量代謝。

2.7抗細(xì)胞凋亡藥 現(xiàn)已證實(shí)，應(yīng)用細(xì)胞凋亡抑制劑如caspase抑制劑、Bcl-2 等可縮小缺血性卒中的病灶體積，減輕神經(jīng)功能損害。Huey等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-3抑制劑可顯著抑制缺血易損區(qū)Caspase-3的活性，阻止聚ADP核糖多聚酶裂解，從而抑制神經(jīng)元凋亡。

3展望

腦缺血后，興奮性氨基酸中毒、Ca2+超載、自由基損傷、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡等均參與了缺血性腦卒中的發(fā)病過程，近年研究發(fā)現(xiàn)腦梗死病理生理改變與損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)，其機(jī)制主要包括興奮性毒性（excitotoxicity）、梗死周圍去極化（PID）、炎癥（inflammation）和程序性細(xì)胞死亡（PCD）等4種機(jī)制。四種機(jī)制之間相互作用，相互影響，在發(fā)生時(shí)間上有重疊和互相聯(lián)系，共同導(dǎo)致了缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展。因此，通過研究缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制及不損傷機(jī)制之間的關(guān)系，從各個(gè)環(huán)節(jié)干預(yù)該病的病理過程，有望找出新的藥物作用靶點(diǎn)和治療藥物，從而能有效的預(yù)防和治療該病。

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編輯/肖慧