結(jié)直腸癌的新輔助化療概述

摘要：結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率逐年上升，手術(shù)治療是其首選治療方案，但多數(shù)病例就診時(shí)已為進(jìn)展期腫瘤。因此20世紀(jì)80年代以來，術(shù)前新輔助化療逐漸應(yīng)用于臨床，并表現(xiàn)出較好的療效，加之新的化療藥物及分子靶向藥物的應(yīng)用，大大改善了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，為結(jié)直腸癌的治療做出了重要貢獻(xiàn)。本文就結(jié)直腸癌新輔助化療的研究進(jìn)展做以綜述。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；新輔助化療

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率已躍居常見腫瘤第3位，全球每年新發(fā)病例近1 20萬，死亡人數(shù)達(dá)60萬[1，2]。據(jù)報(bào)道，有25%的結(jié)直腸癌患者就診時(shí)已為中晚期，超過25%的患者第一次根治術(shù)后將復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。盡管近年來結(jié)直腸癌的治療得到長足發(fā)展，但是IIIC期及Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的5年生存率仍不超過50%，Ⅳ期更是低于10%[3]。

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy）是指對結(jié)直腸癌患者在手術(shù)之前給予全身化療，已作為結(jié)直腸癌的主要治療手段之一。1989年，Wilke[4]等報(bào)道了新輔助化療在進(jìn)展期胃癌患者中的應(yīng)用。隨著大規(guī)模的研究和臨床應(yīng)用，目前新輔助化療已應(yīng)用于多種腫瘤，并取得肯定療效，成為綜合治療重要的組成部分。

1新輔助化療的概念

新輔助治療（neoadjuvant therapy）是指針對局部晚期的結(jié)直腸癌患者或伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的患者術(shù)前采用的治療方法，包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新輔助放療（neoadjuvant radiotherapy）和新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy）。NC是其中最常用的一種，可以不同程度地減輕腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤臨床分期。因此，近年來NC在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用已受到越來越多的重視。

2新輔助化療的可行性

新輔助化療的作用原理：①減低腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤分期，使不能切除的腫瘤變?yōu)榭梢郧谐岣咧斡?、手術(shù)切除率[5]；②控制微小及潛在的轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，清除肝內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶[6]；③防止術(shù)后腫瘤血供改變以致影響化療效果，效果優(yōu)于術(shù)后；④可使手術(shù)時(shí)腫瘤細(xì)胞增殖能力處于最低狀態(tài)，減少術(shù)中癌細(xì)胞醫(yī)源性播散；⑤在化療敏感性試驗(yàn)中，有助于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，有利于術(shù)后化療藥物的選擇，以指導(dǎo)制定術(shù)后治療計(jì)劃，并可協(xié)助判斷預(yù)后[7]；⑥對于伴有肝轉(zhuǎn)移的患者，使不可切除的患者變?yōu)榭汕谐⑶覝p少肝臟的切除范圍，最大限度的保留肝體積[8]。

3新輔助化療的適應(yīng)癥

新輔助化療的應(yīng)用具有一定的局限性，并非所有的結(jié)腸癌患者都適合接受新輔助化療。2012年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）結(jié)直腸癌治療指南明確規(guī)定，對直腸癌而言，其術(shù)前輔助治療限定在術(shù)前分期局部T3和不論局部浸潤程度但淋巴結(jié)Nl、N2的患者。T4或局部晚期不可切除的直腸癌患者，也可通過新輔助化療獲得腫瘤降期和降級的良好結(jié)果。

4新輔助化療的用藥

4.1給藥途徑的選擇 NC的給藥方式包括經(jīng)全身及局部給藥。全身給藥包括：靜脈全身化療（system icchemo therapy）和口服化療；局部給藥包括：經(jīng)動(dòng)脈的灌注化療（preoperative regional intraarterial chemotherapy，PRAC）也稱為介入化療（intervention chemotherapy，IC）、術(shù)前經(jīng)腹腔灌注化療（intraabdominal perineal chemotherapy，IAPC）以及經(jīng)區(qū)域靜脈灌注化療（intravenous chemotherapy，IVC）。其中最常用的NC是指經(jīng)靜脈的全身化療，在ASCO會議上曾有報(bào)道80l例II或III期結(jié)腸癌患者隨機(jī)接受5-FU/LV靜脈推注或靜脈滴注，結(jié)果提示靜脈滴注方案具有更高的生存優(yōu)勢和更低的不良事件發(fā)生率。因此，全身靜脈輸注化療是目前主要化療途徑。

4.2化療藥物及方案 目前新輔助化療常用的一線藥物包括氟尿嘧啶（5-FU）、亞葉酸鈣（CF）、伊立替康（CPT-11）、奧沙利鉑（oxaliplatin）或卡培他濱（xeloda）等。Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)前同步放化療首選卡培他濱或靜脈輸注氟尿嘧啶聯(lián)合放療。研究結(jié)果表明，在直腸癌新輔助同步放化療中卡培他濱或靜脈輸注5-FU聯(lián)合放療為目前首選方案，增加奧沙利鉑并不能進(jìn)一步增加近期療效。目前臨床常用的化療方案包括FOLFOX4/6、FOLFIRI、XELOX、IFL、IROX及FOLFOXIRI等。

N9741實(shí)驗(yàn)提示，F(xiàn)OLFOX4比IFL及 IROX方案在完全緩解及部分緩解患者術(shù)后10年生存率和10年無病生存率方面更具選擇性[9]。2007年ASCO會議公布的EORTC 40983臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，E0RTC的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)表明，可切除肝轉(zhuǎn)移患者圍手術(shù)期化療加手術(shù)（術(shù)前術(shù)后各6周期FOLFOX4化療）與單純手術(shù)相比，全組患者3年P(guān)FS絕對值提高8.1%（p=0.04），而實(shí)際能切除者提高了9.2%（p=0.025），術(shù)前F0LF0X化療的部分緩解率PR為40%，兩組的手術(shù)死亡率均<1%[10]。也有臨床研究也提示FOLFOX4方案可取得較高的有效率和切除率。

2012年美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）指南中指出，由于在兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照研究中西妥昔單抗無法在奧沙利鉑化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長患者生存期，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合西妥昔單抗的方案被從KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者的解救化療和非轉(zhuǎn)化性新輔助化療中剔除，但在轉(zhuǎn)化性新輔助化療中，西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案仍具有合理性?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合貝伐珠單抗具有良好安全性，為不能耐受高強(qiáng)度化療的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一種初始治療選擇。

5新輔助化療療效的肯定及評價(jià)方法

目前，對新輔助化療療效的評價(jià)缺少金標(biāo)準(zhǔn)，鋇劑造影和CT對新輔助化療的療效評價(jià)仍不夠精確。腫瘤血管形成程度的重要指標(biāo)是腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）；增殖細(xì)胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）是細(xì)胞增殖的標(biāo)志物。兩項(xiàng)指標(biāo)的變化對觀察腫瘤的轉(zhuǎn)移及判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療具有一定的意義。

6展望

綜上所述，近年來，結(jié)直腸癌的輔助治療取得了肯定的臨床療效。國內(nèi)外的研究結(jié)果表明結(jié)直腸癌的新輔助化療能降低腫瘤的臨床分期及局部復(fù)發(fā)率，提高根治性切除率及肝轉(zhuǎn)移灶的切除率，但遠(yuǎn)期生存率目前尚無定論。目前對于新輔助化療的周期、化療以及放療方案仍無金標(biāo)準(zhǔn)，因此，今后研究可以在術(shù)前化療方案的選擇，包括藥物、劑量、化療時(shí)機(jī)、化療途徑及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)一步深入，規(guī)范化療適應(yīng)證及化療方案，開展大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其療效。如果在這些問題持續(xù)取得進(jìn)步，新輔助化療的前景不可限量。

參考文獻(xiàn)：

[1]Jema1 A，Bray F，Center MM，et a1.G1oba1 cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61：69-90.

[2]Siegel R，Ward E，Brawley O，et a1.Cancer statistics，2011：the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature canter deaths[J].CA Cancer J Clin，2011，6l：212-36.

[3]Zhao P，Dai M，Chen W，et a1.Canter trends in China.Jpn J Clin Oncol，2010，40：281-285.

[4]Wilke H.Preusser P.Preoperative chemotherapy in locallv advanced and nonresectable gastric cancer：a phase II study with etoposide， doxorubicin，and cisplatin[J].J Clin Oncol，1989.7：1318-1326.

[5]Theodoropou1os G，Wise WE，PadmanabhanA，et a1.T-levepreope rative and compele pathologic response afterpreoperative chemoradiation for advanced rectal cancer result in decreased recurrence and improved disease-free survival[J].Dis colon Rectun，2002.45（7）：895-903.

[6]Leonard GD，Brenner B，Kemay NE.Neodjuvangt chemotherapy before liver resection for patients with unresectable liver metastases from cocorectal carcinoma[J].J Clin Oncol，2005，23 （9）：2038-2048.

[7]Folprecht G，Grothey A，Alberts s，et a1.Neodjuvangt treatment of unresectable cocorectal liver metastases：correlation between tumor response and resection ratess[J].Ann Oncol，2005，16（8）：131l-l319.

[8]Alberts s，Horvath WL，Sternfeld WC，et a1.Oxaliplatin，fiuorouracil，and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer：a North Central Treatment Group phase II study[J].J Clin Oncol，2005，23：9243-9249.

[9]Dy GK.Krook JE，Green EM，et a1.Impact of complete response to chemotherapy on overall survival in advanced colorectal cancer：results from intergroup N9741[J].J Clin Oncol，2007，25（23）：3469-3474.

[10]Nordlinger B，Sorbye H，Glimelius B，et al Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectablc 1iver metastasCS from colorecta1 Cancer（EORTC Intergroup trial 40983：a randomised controlled trial[J].Lancet，2008，371：1007-1016.

編輯/許言