非洛地平與美托洛爾聯(lián)合治療高血壓并慢性心力衰竭患者的療效分析

摘要：目的 探討在高血壓合并慢性心力衰竭（CHF）患者聯(lián)合應(yīng)用非洛地平緩釋片和美托洛爾緩釋片的臨床療效。方法 將78例高血壓合并慢性心力衰竭患者隨機(jī)分為觀(guān)察組及對(duì)照組，每組39例，兩組均給予常規(guī)的抗心力衰竭治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加服依那普利，觀(guān)察組則加服非洛地平緩釋片和美托洛爾緩釋片。比較兩組患者血壓、心率、6min步行距離（6MWT）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、血漿BNP等指標(biāo)以及不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組治療后除LVDd外其他指標(biāo)均較治療前顯著改善，觀(guān)察組改善幅度較對(duì)照組明顯；兩組治療后血壓均明顯降低，觀(guān)察組收縮壓降幅為（32.8±3）mmHg，舒張壓降幅為（18±3）mmHg，均明顯大于對(duì)照組（P<0.05）；心率控制上觀(guān)察組心率下降幅度為（12.1±4）次/min，也優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；兩組治療后BNP水平顯著下降，觀(guān)察組下降幅度為（276.1±40.1）ng/L，6MWT距離顯著延長(zhǎng)，觀(guān)察組延長(zhǎng)幅度為（70.5±3.3）m，均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；兩組治療后LVEF均有增加，觀(guān)察組增加（3.8±2.1）%，優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相等（5.13%），沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用非洛地平聯(lián)合美托洛爾治療高血壓合并慢性心力衰竭患者可顯著改善心功能，且不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好，值得推廣和進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：非洛地平；美托洛爾、高血壓、慢性心力衰竭、腦鈉肽

充血性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病的最常見(jiàn)的終末結(jié)局，是對(duì)人類(lèi)健康形成嚴(yán)重威脅的主要疾病之一，其5年病死率接近50%，并隨著生存年限延長(zhǎng)而逐年上升。而中老年患者中高血壓病合并慢性心力衰竭非常常見(jiàn)，在治療上，單藥治療很難既控制血壓又防治心衰，藥物聯(lián)合應(yīng)用逐漸受到重視，藥物選擇與搭配怎樣能做到既可減少藥物用量又能減輕副作用，同時(shí)又能達(dá)到理想的療效，成為新的研究方向。β受體阻滯劑作為治療心衰的兩大基石之一，已經(jīng)得到臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可，除非患者有禁忌癥或不能耐受，否則心衰患者必須使用。非洛地平作為二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑的代表藥物，對(duì)血管壁具有高度選擇性，不激活交感腎上腺系統(tǒng)，治療劑量無(wú)負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，可用于高血壓合并心衰的治療[1]，本研究目的在于探討非洛地平緩釋片與美托洛爾緩釋片聯(lián)合治療高血壓合并慢性心力衰竭患者的療效與安全性。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2011年2月～2013年4月我院收治的高血壓并慢性心力衰竭患者78例，均經(jīng)病史、癥狀、體征、心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查確診，且3月內(nèi)未使用CCB及β受體阻滯劑。排除6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重心律失常、急性冠脈綜合癥、器質(zhì)性瓣膜疾病、合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重肝腎功能損傷、以及對(duì)β受體阻滯劑有使用禁忌證的患者。所有患者中男性56例，女性22例，年齡53～78歲，平均年齡（65.4±5.2）歲，根據(jù)NYHA心功能分級(jí)，心功能Ⅱ級(jí)41例，Ⅲ級(jí)37例。將上述患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組39例。兩組性別、年齡、心功能分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 所有患者均給予臥床休息、吸氧、限鹽、利尿劑、硝酸酯類(lèi)擴(kuò)血管藥物、強(qiáng)心劑等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用依那普利（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn) 10mg/片）進(jìn)行治療，用法：10mg，1次/d。觀(guān)察組采用非洛地平緩釋片（阿斯特拉制藥有限公司生產(chǎn) 5mg/片）與美托洛爾緩釋片（阿斯特拉制藥有限公司生產(chǎn) 47.5mg/片）聯(lián)合用藥，用法：美托洛爾緩釋片起始劑量為23.75mg，1次/d，非洛地平緩釋片初始劑量為2.5mg，1次/d，服用14d后，根據(jù)患者血壓、心率及耐受情況將美托洛爾緩釋片逐漸加量至47.5mg～95mg，1次/d，非洛地平緩釋片加量至5mg，1次/d，共連續(xù)服藥4個(gè)月。加量期間若出現(xiàn)不良反應(yīng)，則維持原治療劑量；當(dāng)患者心率<55次/min，或發(fā)生Ⅱ度及以上傳導(dǎo)阻滯時(shí)，應(yīng)減低美托洛爾緩釋片的劑量。

1.3觀(guān)察指標(biāo) 所有患者接受治療4個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，主要通過(guò)以下指標(biāo)：①根據(jù)患者癥狀改善情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯效：心功能改善不低于2級(jí)，臨床癥狀、體征均消失；有效：心功能改善1級(jí)，癥狀、體征好轉(zhuǎn)；無(wú)效：心功能無(wú)改善，甚至出現(xiàn)惡化或死亡。②根據(jù)以下檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)：收縮壓、舒張壓、心率、6min步行距離（6-MWT）、血BNP水平、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 檢驗(yàn)指標(biāo)資料的數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1癥狀改善情況比較 治療后，對(duì)照組39例患者中顯效17例，有效16例，無(wú)效6例，總有效率為84.6%，觀(guān)察組39例患者中顯效19例，有效17例，無(wú)效3例，總有效率92.3%，經(jīng)比較，觀(guān)察組總有效率明顯高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2檢測(cè)指標(biāo)比較 患者治療4個(gè)月后，兩組患者在收縮壓、舒張壓、心率、6-MWT等方面均有改善，治療前后組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），觀(guān)察組改善效果優(yōu)于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1；LVEF及BNP水平均有改善，治療前后組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），觀(guān)察組改善效果優(yōu)于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2；而LVDd治療前后及兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3不良反應(yīng)比較 對(duì)照組有2例發(fā)生干咳，發(fā)生率為5.13%，觀(guān)察組有2例有輕微面色潮紅、頭痛，發(fā)生率為5.13%，兩組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），服藥2w后癥狀均逐漸消失，未影響治療。兩組均無(wú)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出治療的患者。

3討論

高血壓是慢性心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素之一，長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化，初級(jí)的心肌損傷后又激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在多種內(nèi)分泌因子及細(xì)胞因子共同作用下，長(zhǎng)期促進(jìn)心肌重塑，進(jìn)一步加重心肌損傷，最終表現(xiàn)為心肌肥厚、心肌收縮力下降，從而引發(fā)慢性心力衰竭。多項(xiàng)大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)證明，慢性心力衰竭的主要原因是交感神經(jīng)持續(xù)過(guò)度激活，從而引發(fā)心肌重塑，而腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)的活化則是發(fā)生心肌重塑的直接或間接因素。所以治療高血壓合并慢性心力衰竭的重要措施包括長(zhǎng)期穩(wěn)定地控制血壓、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活、抑制心肌重塑等。

β受體阻滯劑能通過(guò)減慢心率、延長(zhǎng)心室舒張期時(shí)間、減少心輸出量，減低RAS系統(tǒng)的活性，使血管擴(kuò)張、血壓下降；預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)心肌重塑，已經(jīng)與ACEI一起并列成為治療心力衰竭的兩大基石。美托洛爾屬于β1受體阻斷藥，可選擇性阻斷β1受體，而無(wú)部分激動(dòng)活性，已有試驗(yàn)證明[2]，該藥可通過(guò)拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活、減慢心率、抑制過(guò)度的神經(jīng)激素和RAS系統(tǒng)的激活而發(fā)揮降壓作用，同時(shí)還通過(guò)降低交感神經(jīng)張力，預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用，多層面保護(hù)心血管系統(tǒng)，包括改善心肌重塑、減少心律失常、提高心室顫動(dòng)閾值、預(yù)防猝死等，已被臨床醫(yī)師廣泛應(yīng)用于高血壓病和心力衰竭的治療。但是臨床使用中單藥降壓作用較弱，個(gè)體差異大，部分患者發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯而不能長(zhǎng)期使用。

第一代的鈣拮抗劑由于明顯的負(fù)性肌力作用而禁用于心力衰竭，而以非洛地平為代表的二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑由于對(duì)小動(dòng)脈平滑肌有高度選擇性，能夠顯著降壓而無(wú)負(fù)性肌力作用，其具有的擴(kuò)張血管和輕度增加心率的作用，可以抵消β受體阻滯劑的縮血管及減慢心率的作用，成為《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》推薦的優(yōu)化組合[3]。非洛地平不僅可以使血壓達(dá)標(biāo)，還可提高慢性心力衰竭患者的LVEF，降低血漿BNP濃度，改善心功能，并可逆轉(zhuǎn)高血壓引起的左心室肥厚，從而改善心衰患者的預(yù)后。

那么在高血壓合并慢性心力衰竭患者的治療中，兩者聯(lián)合應(yīng)用是否能有協(xié)同作用呢？本研究中觀(guān)察組血壓下降幅度明顯大于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩者聯(lián)用可以增強(qiáng)降壓效果，更好地使血壓達(dá)標(biāo)；觀(guān)察組心率下降也優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明兩藥聯(lián)合仍可使心率得到良好控制，非洛地平并沒(méi)有明顯增快心率或者其增快心率的作用被美托洛爾所抵消；6MWT距離是預(yù)測(cè)心力衰竭死亡率和致殘率的獨(dú)立因子，可用于評(píng)價(jià)患者的心臟儲(chǔ)備功能和活動(dòng)耐量，評(píng)價(jià)藥物治療的療效。在本研究中兩組患者的6MWT距離均較治療前增加，觀(guān)察組增加更顯著，這主要是因?yàn)槊劳新鍫柦档托募『难趿康淖饔?，非洛地平是否參與其中還需要進(jìn)一步的證據(jù)證實(shí)。血漿BNP作為心衰的敏感、特異性指標(biāo)，在心衰的診斷及判斷預(yù)后方面具有重要價(jià)值。慢性心力衰竭時(shí)左室壓力增加而分泌BNP增加，隨著心衰程度加重其血漿濃度也增加，與心功能有良好的相關(guān)性，目前已廣泛應(yīng)用于臨床監(jiān)測(cè)心力衰竭治療效果及指導(dǎo)用藥。本研究中觀(guān)察組血漿BNP治療前后有顯著下降，其下降幅度大于對(duì)照組，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩藥物聯(lián)用可顯著降低BNP，其機(jī)理可能是兩者合用降低血壓、控制心率，降低心臟后負(fù)荷，使左室充盈壓下降從而減少了BNP的分泌。LVEF和LVDd是評(píng)價(jià)心功能的常用的重要指標(biāo)，是傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)心功能及預(yù)后的指標(biāo)，在本實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察組LVEF治療后明顯增加，較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明兩藥物聯(lián)合治療可提高LVEF，更好地改善心功能，其機(jī)理可能是因?yàn)閮烧呗?lián)用可更好地降壓、降低心率，使左室舒張期延長(zhǎng)，降低周?chē)茏枇?，從而減輕壓力負(fù)荷，降低左室舒張末壓力等。但在本實(shí)驗(yàn)中兩組均未觀(guān)察到LVDd的改善，兩組間比較也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與觀(guān)察時(shí)間較短、儀器的敏感性不高有關(guān)，也可能是要使衰竭的心室結(jié)構(gòu)和外形有進(jìn)一步改善需要更長(zhǎng)的時(shí)間，還需進(jìn)一步觀(guān)察證實(shí)。

綜上所述，通過(guò)本試驗(yàn)證明非洛地平緩釋片與美托洛爾緩釋片聯(lián)合用于高血壓病合并慢性心力衰竭的患者，可獲得良好效果，耐受性好，不良反應(yīng)少，值得推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1]Thomas P， Sheridan DJ. Vascular selectivity of felodipine： clinical experience [J].Cardiovasc Pharmacol，1990， 15 （4）：S17-20.

[2] Talan MI， Ahmet I， Xiao RP ，et al. β2 AR agonists in treatment of chronic heart failure ：long path to translation[J]. J Mol Cell Cardiol， 2011，51（4）：529-533.

[3] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專(zhuān)業(yè)委員會(huì).β受體阻滯劑在高血壓應(yīng)用中的專(zhuān)家指導(dǎo)建議[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2013，5（3）：58-66.編輯/申磊