吹灌封技術(shù)在無菌制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

摘要：吹灌封（BFS）技術(shù)是目前無菌制劑生產(chǎn)工藝中無菌保障級別高、生產(chǎn)效率高、生產(chǎn)成本低的無菌灌裝工藝。本文通過介紹吹灌封（BFS）技術(shù)的特點及優(yōu)勢，展現(xiàn)了該技術(shù)生產(chǎn)塑料安瓿和塑瓶并在無菌條件下灌封的工藝流程，總結(jié)了吹灌封（BFS）技術(shù)在國內(nèi)的應(yīng)用現(xiàn)狀和發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞：吹灌封（BFS）技術(shù)；無菌制劑生產(chǎn)；小容量注射劑；大容量注射劑

吹灌封技術(shù)即吹瓶-灌裝-封口（吹/ Blow-灌/Fill-封/Seal），簡稱BFS。該技術(shù)早在20世紀60年代就發(fā)展起來，最初是用來灌裝液體類制品，如非無菌的醫(yī)療裝置、食品和化妝品等。經(jīng)過國外多年的研究和發(fā)展，吹灌封技術(shù)已日趨成熟，應(yīng)用也愈加廣泛。美國威勒公司的ASEP-TECH吹灌封設(shè)備就是應(yīng)用該項技術(shù)的代表性設(shè)備之一[1]?，F(xiàn)在這項技術(shù)成功地在無菌操作條件下來生產(chǎn)無菌制劑，如小容量注射劑和大容量注射劑等。

1 吹灌封技術(shù)簡介

吹灌封是一種先進的無菌加工技術(shù)，在整個過程中，塑料容器由聚合物顆粒成模擠壓而成，然后灌裝、封口都是在一套連續(xù)的工序中完成。與容器成型、制備、滅菌、灌裝、封口完全獨立的傳統(tǒng)無菌操作工序不同。與傳統(tǒng)的無菌灌裝相比，吹灌封由于整個過程實現(xiàn)了自動化，最大限度地減少了人為干預(yù)，并且塑料容器在高溫環(huán)境下一次成型，免去了傳統(tǒng)的洗瓶、滅菌工藝，大量節(jié)約了資源和能源，所以是一種先進的無菌灌裝工藝。

2 吹灌封技術(shù)在無菌制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

無菌制劑是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑，包括大小容量注射劑。無菌制劑按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

目前，我國絕大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)無菌制劑仍然大量使用玻璃容器，特別是小容量注射劑基本都使用玻璃安瓿。隨著醫(yī)藥行業(yè)的不斷創(chuàng)新，以及社會對藥品安全的日益關(guān)注，作為藥品包裝材料的玻璃容器產(chǎn)品也面臨著極大的挑戰(zhàn)。有業(yè)內(nèi)專家指出，我國藥用玻璃容器產(chǎn)品必須更新?lián)Q代。基本以最終滅菌工藝為主，因設(shè)備、系統(tǒng)不能實現(xiàn)在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP），微生物無法得到有效的控制，依賴最終滅菌也會存在產(chǎn)品中熱原超標的風(fēng)險。

用BFS技術(shù)進行無菌制劑的生產(chǎn)是在B級的潔凈室工作，而吹灌封工段是在潔凈室的A級層流罩下工作，聚丙烯等塑料容器進入機器氣洗后只經(jīng)中間撥輪就進入灌裝和封口區(qū)，連續(xù)完成灌裝和封口，即藥液灌裝后沒有第二次污染的可能性[2]。由于加入了自動控制的在線清洗和在線滅菌技術(shù)， BFS設(shè)備在生產(chǎn)無菌制劑可以最大限度地降低產(chǎn)品中不溶性微粒的數(shù)量并控制微生物和熱原的污染。

2.1吹灌封技術(shù)在小容量注射劑生產(chǎn)中的應(yīng)用 近年來，用聚乙烯或聚丙烯塑料安瓿灌裝藥液，正在逐步取代傳統(tǒng)的玻璃灌裝瓶，在歐美發(fā)達地區(qū)塑料安瓿無菌注射劑已占注射劑產(chǎn)量的70%～80%。塑料安瓿注射液的微粒數(shù)要明顯少于玻璃安瓿注射液[3]。塑性材料在耐沖擊性、異物混入、金屬離子溶出、重量等方面比玻璃容器更適合作為無菌制劑的容器（如圖2所示）。而國內(nèi)塑料安瓿無菌包裝技術(shù)目前還處于起步階段，僅有外資/合資的制藥企業(yè)在使用吹灌封設(shè)備生產(chǎn)塑料安瓿小容量注射劑，而準備和正在申報塑料安瓿小容量注射劑生產(chǎn)的制藥企業(yè)有幾十家。

塑料安瓿的吹灌封生產(chǎn)是通過在一臺設(shè)備的連續(xù)運行的工藝中，完成對塑料安瓿的成型、液體的灌裝，以及將灌裝好的塑料安瓿進行封口（如圖1所示），所有這些工序都是在無菌條件下一次性完成。在兩道工序之間，產(chǎn)品不能暴露在有菌環(huán)境中，且所有工藝介質(zhì)（藥液、空氣等）均經(jīng)過除菌過濾，然后進行安瓿的檢漏、滅菌柜滅菌、貼標（或印字）以及包裝。生產(chǎn)過程簡單，將外部污染如人為干擾、環(huán)境污染、物料污染降低到最低程度，確保達到很高的無菌水平。這種技術(shù)已經(jīng)證明污染率在0.1%以下。塑料安瓿適用于熱敏類藥物包裝上，產(chǎn)品無菌穩(wěn)定性良好。在生產(chǎn)過程中，瓶子的冷卻和成型過程幾乎是同時完成的，產(chǎn)品的溫度只是在灌裝開始的時候略有上升，且不需要終端高溫滅菌，藥物中的有效成份和PH值不會改變。

2.2吹灌封技術(shù)在大容量注射劑生產(chǎn)中的應(yīng)用 大容量注射劑的目前存在的包裝形式有玻璃瓶、軟袋和塑瓶。玻璃瓶由于本身缺點正在逐漸被軟袋和塑瓶所取代，大容量注射劑生產(chǎn)所采用的吹灌封技術(shù)是采用PP、PET、PE顆粒為制瓶原料，將吹瓶、液體灌裝、瓶子封口、瓶子切邊處理、瓶子輸送等多項技術(shù)復(fù)合于一體。制瓶、灌裝、封口三道工序均在無菌狀態(tài)下完成，無需洗瓶，有助節(jié)約水和能源消耗，可節(jié)約動力部分投資；設(shè)備占地面積?。皇褂肞P、PE等材料，塑料瓶生產(chǎn)成本低，且成品內(nèi)在質(zhì)量高且穩(wěn)定可靠。

如圖3所示，塑瓶大輸液容器成型過程中：①過程表示真空送料系統(tǒng)將塑料粒子送到料斗內(nèi)，粒子被擠壓、加熱，然后在壓力作用下被強迫通過型胚頭，成為管狀型胚。由無菌空氣沖洗塑料型胚，型胚穿過成型模具；②過程表示無菌空氣（A級）噴淋罩中供應(yīng)的無菌空氣對吹塑及灌裝工位進行保護，使其進入型胚，直至與塑料模具形成密封。隨后將已過濾的潔凈壓縮空氣吹入型胚（或型胚外部真空），使型胚膨脹并貼緊塑料模具腔壁，從而形成瓶子；③過程表示隨后從瓶中抽出壓縮空氣，并通過灌裝管注入一定量的產(chǎn)品。瓶子灌裝完后，灌裝管回到起始位置。藥液流經(jīng)的管路在灌裝之前進行在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP），確保藥液的無菌安全性；④過程表示模具頂部與固定鉗之間的塑料仍處于半熔化狀態(tài)。各密封模關(guān)閉，形成容器的頂部，并使瓶子密封；⑤過程表示密封后，塑模打開，灌裝并密封的瓶子被送出設(shè)備。整個過程在十幾秒的時間完成，容器敞口時間短，藥液暴露時間更短，質(zhì)量更可靠。

3 吹灌封技術(shù)的相關(guān)法規(guī)和在國內(nèi)的應(yīng)用

我國已經(jīng)成為醫(yī)藥生產(chǎn)大國和重要醫(yī)藥出口國，從制藥行業(yè)發(fā)展趨勢來看，傳統(tǒng)的開放式無菌生產(chǎn)環(huán)境以及過多的人員參與已經(jīng)不能夠滿足日益增長的無菌制劑生產(chǎn)需求，能實現(xiàn)自動化、隔離化[4]的吹灌封技術(shù)將是未來無菌制劑生產(chǎn)的發(fā)展方向。我國2010版GMP在附錄一（無菌藥品）中新增了《吹灌封技術(shù)》專門章節(jié)，規(guī)定了吹灌封設(shè)備應(yīng)設(shè)有A級空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員按A/B級區(qū)要求著裝的條件下該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級的環(huán)境中，用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級環(huán)境中，并應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計和驗證。

目前，國外公司如Weiler、Rommelag、Brevetti Angela等公司生產(chǎn)的BFS設(shè)備處于領(lǐng)先地位，國內(nèi)也有很多廠家在使用。國內(nèi)的匯一制藥機械、千山制藥機械已經(jīng)研制出BFS技術(shù)的三合一塑瓶大輸液生產(chǎn)線，模具腔數(shù)達到6腔，生產(chǎn)能力達到1500瓶/h。國內(nèi)科倫藥業(yè)、山東魯抗辰欣藥業(yè)、雙鶴藥業(yè)、大冢藥業(yè)等企業(yè)已經(jīng)率先在塑瓶無菌制劑生產(chǎn)和銷售方面取得了不錯的業(yè)績。

參考文獻：

[1]酈旻.美國威勒公司吹-灌-封設(shè)備的最新動態(tài)觀察與探討[J].機電信息，2012，05：49-52.

[2]千山.聚丙烯輸液瓶吹瓶/洗灌封一體機[J].醫(yī)藥工程設(shè)計，2009，01：63.

[3]鄭開顏.塑料和玻璃安瓿注射劑臨床使用微粒及微生物污染的比較[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2007，S1：652-653.

[4]田耀華.對無菌制劑灌（分）設(shè)備隔離化技術(shù)可行性探討[J]. 機電信息，2010，23：1-6.

編輯/哈濤