白癜風(fēng)患者T 細(xì)胞亞群相關(guān)研究進(jìn)展

摘要：白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性皮膚病，其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來的研究表明，細(xì)胞免疫與白癜風(fēng)的發(fā)病發(fā)展關(guān)系密切。異常分布的CD4+ T 細(xì)胞、CD8+ T 細(xì)胞、黑素特異性T 細(xì)胞及細(xì)胞因子在白癜風(fēng)的發(fā)病與黑素細(xì)胞損傷和凋亡過程中發(fā)揮著重要的作用。

關(guān)鍵詞：白癜風(fēng)；T 細(xì)胞亞群；細(xì)胞免疫

白癜風(fēng)是一種常見的后天性色素脫失性皮膚病，表現(xiàn)為慢性的皮膚白斑，包括局限型、節(jié)段型、肢端顏面型、散發(fā)型和泛發(fā)型等五型，有穩(wěn)定期及進(jìn)展期等2個(gè)期。通常在兒童期或青年期發(fā)病，20歲前發(fā)病者占50%。白癜風(fēng)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，現(xiàn)認(rèn)為白癜風(fēng)的發(fā)病主要有自身免疫、遺傳缺陷、精神與神經(jīng)化學(xué)因子、黑素細(xì)胞自身破壞， 氧化過激自由基因素及微量元素失衡等學(xué)說。黑素細(xì)胞的破壞在白癜風(fēng)的病理中占主要地位。免疫機(jī)制是導(dǎo)致白癜風(fēng)發(fā)病的重要因素。

免疫與白癜風(fēng)的關(guān)系日益引起重視，從臨床表現(xiàn)及有關(guān)檢測(cè)指標(biāo)觀察到：①白癜風(fēng)患者伴發(fā)自身免疫病或自身免疫病伴發(fā)白癜風(fēng)的比率較正常人高；②白癜風(fēng)患者的同形反應(yīng)率高，目前認(rèn)為同形反應(yīng)可能屬于一種自身免疫現(xiàn)象；③白癜風(fēng)組織切片檢查發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞浸潤，而這兩種細(xì)胞與免疫功能有關(guān)；④白癜風(fēng)患者血液內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗黑素細(xì)胞抗體；⑤糖皮質(zhì)激素治療白癜風(fēng)多能取得療效，而且在白斑好轉(zhuǎn)，消失的同時(shí)，血液中異常的免疫指標(biāo)也隨之好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常。

近年來人們開始關(guān)注白癜風(fēng)的細(xì)胞免疫現(xiàn)象，即由體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮特異性免疫效應(yīng)所致的黑素細(xì)胞破壞或損傷。

本文就以細(xì)胞免疫中T 細(xì)胞亞群相關(guān)最新研究進(jìn)行闡述，為白癜風(fēng)的基礎(chǔ)研究與免疫治療提供新的思路。

T 細(xì)胞是免疫細(xì)胞的重要組成部分，是皮膚免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，可以通過不同的途徑導(dǎo)致黑素細(xì)胞的破壞，與白癜風(fēng)的發(fā)病存在相關(guān)性。T 細(xì)胞及其亞群與白癜風(fēng)相關(guān)的發(fā)現(xiàn)來源于臨床上觀察到白癜風(fēng)患者常有T 細(xì)胞及其亞群的數(shù)量和功能的改變。在白癜風(fēng)白斑區(qū)，皮膚黑素細(xì)胞喪失的同時(shí)，常常伴隨著CD4+T 淋巴細(xì)胞和CD8+ T 淋巴細(xì)胞的浸潤。白癜風(fēng)患者皮損區(qū)CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞水平、CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組。然而，在血液中，其報(bào)道各不相同。Pichler 等人報(bào)道對(duì)照組和白癜風(fēng)患者組淋巴細(xì)胞亞群的絕對(duì)和相對(duì)計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)，白癜風(fēng)患者組CD4+/CD8+T 細(xì)胞平均比例升高。而Gunduz 等人則報(bào)道與對(duì)照組比較，白癜風(fēng)患者CD4+/CD8+T 細(xì)胞 比值顯著降低。如上所提血液中CD4+/CD8+ T 細(xì)胞比例的報(bào)道有差別，還有先后有BROWN AC，等，GRIMES PE，等，SOUBIRAN P，等，HALDER RM，等，D'AMELIO R，等，HANN SK，等，ABDER MB，等，葉蓉，等，李騰蛟，等人做過白癜風(fēng)患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)。多數(shù)的研究顯示，白癜風(fēng)患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類存在異常，大部分學(xué)者傾向CD4+/CD8+ T 細(xì)胞比值下降，但結(jié)果多不統(tǒng)一，可能和研究者所選取的觀察對(duì)象，研究方法，所研究的白癜風(fēng)患者的類型、病期及他們所處的環(huán)境不同有關(guān)。T 細(xì)胞是在胸腺中發(fā)育成熟的淋巴細(xì)胞，可以介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并輔助機(jī)體針對(duì)T 細(xì)胞依賴性抗原產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答。T 細(xì)胞根據(jù)不同的分類方法分成T 細(xì)胞亞群，如根據(jù)表面CD8 和CD4 分子的表達(dá)分為CD8+T 細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞；根據(jù)其免疫效應(yīng)功能可分為輔助性T 細(xì)胞（Th）、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte， CTL）和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）。目前就白癜風(fēng)發(fā)病中的相關(guān)T 細(xì)胞亞群研究的焦點(diǎn)和活躍點(diǎn)主要是CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞等。下面就這幾種T 細(xì)胞亞群中CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用進(jìn)行綜述。

1 CD8+T 細(xì)胞

CD8+T 細(xì)胞活化后的效應(yīng)細(xì)胞主要是細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，具有細(xì)胞毒性作用，可以特異性殺傷靶細(xì)胞。CD8+的CTL（細(xì)胞毒性T 細(xì)胞）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)可能是白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中一個(gè)重要的終效應(yīng)機(jī)制，即CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞間的免疫反應(yīng)，在皮膚免疫中有重要的作用。CD8+T 細(xì)胞可以特異性殺傷黑素細(xì)胞，在白癜風(fēng)發(fā)病進(jìn)程中占有重要的地位。

CD8+T 細(xì)胞與白癜風(fēng)發(fā)病的主要機(jī)制是CD8+T 細(xì)胞針對(duì)黑素細(xì)胞自身抗原的細(xì)胞毒性作用，從而導(dǎo)致的黑素細(xì)胞損傷和破壞。同時(shí)白癜風(fēng)患者易伴發(fā)甲狀腺疾病、Addison 病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性貧血、自身免疫性內(nèi)分泌綜合征、重癥肌無力、斑禿、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等自身免疫性疾病，除此之外，白癜風(fēng)患者血清中檢測(cè)到抗核抗體，抗胃壁細(xì)胞抗體等提示白癜風(fēng)是自身免疫性疾病。并應(yīng)用類固醇和他克莫司等免疫抑制藥物局部治療后的顯著臨床療效、動(dòng)物模型相關(guān)研究、都支持自身免學(xué)假說。很多學(xué)者認(rèn)為自身免疫是白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要因素。

白癜風(fēng)自身免疫學(xué)說認(rèn)為是白癜風(fēng)患者體內(nèi)存在黑素細(xì)胞自身抗原，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。通過細(xì)胞毒性作用，自身反應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞針對(duì)黑素細(xì)胞自身抗原產(chǎn)生持續(xù)性的殺傷，導(dǎo)致黑素細(xì)胞的破壞和凋亡，從而引發(fā)白癜風(fēng)。目前公認(rèn)的黑素細(xì)胞自身抗原主要有T 細(xì)胞識(shí)別的黑色素瘤抗原-1 （melanoma antigen recognized by T cell-1， MART-1）、糖蛋白100（Glycoprotein100，gp100）和酪氨酸酶等。

白癜風(fēng)患者體內(nèi)的黑素細(xì)胞自身抗原同樣也存在黑素瘤中，稱為黑素瘤相關(guān)抗原（melanoma-associated antigens，MAAs）。腫瘤特異性CD8+T 細(xì)胞可以導(dǎo)致人類黑素瘤的動(dòng)物模型出現(xiàn)自發(fā)性白癜風(fēng)。免疫療法治療黑素瘤的不良反應(yīng)之一是出現(xiàn)白癜風(fēng)樣皮損。 Gwendolen 等證實(shí)在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞毒性T 細(xì)胞對(duì)黑素瘤細(xì)胞和黑素細(xì)胞的MAAs的反應(yīng)程度都是相同的，提示針對(duì)MAAs 的CD8+CTL 細(xì)胞免疫應(yīng)答既是白癜風(fēng)患者出現(xiàn)色素脫失，也是免疫治療黑素瘤出現(xiàn)白癜風(fēng)樣皮損的主要原因。

以上表明針對(duì)黑素細(xì)胞上的特異性抗原，如MART-1、gp100 和酪氨酸酶的CTL 細(xì)胞毒性作用是導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)病的重要因素。

除了黑素細(xì)胞自身抗原特異性CD8+ CTL，白癜風(fēng)皮損外周圍浸潤的T 細(xì)胞也可以通過細(xì)胞毒性作用來殺傷正常皮膚的黑素細(xì)胞。還可以由抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody dependent cell cytotoxicity，ADCC）造成黑素細(xì)胞的破壞，其抗體是黑素濃集素受體（melanin concentrating hormone receptor，MCHR）自身抗體，與IgG 結(jié)合后產(chǎn)生破壞黑素細(xì)胞作用。

2 CD4+T 細(xì)胞

CD4+T 細(xì)胞效應(yīng)受MHCⅡ類分子的限制，活化后的效應(yīng)細(xì)胞主要是Th 細(xì)胞，其作用主要與Th 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子有關(guān)。目前認(rèn)為多種細(xì)胞因子與白癜風(fēng)的發(fā)病有關(guān)，這些細(xì)胞因子可通過調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫作用于黑素細(xì)胞，或通過直接凋亡作用引起黑素細(xì)胞的殺傷，都可導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)生。由于CD4+T 及細(xì)胞因子在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的重要作用，某些細(xì)胞因子的拮抗劑被開發(fā)作為治療白癜風(fēng)的新型藥物?；罨蟮腃D4+T 細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-2（interleukin-2， IL-2）、白介素-6（interleukin-6，IL -6）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子2 （granulocyte -macrophage colony-stimulating factor ， GM - CSF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor， TNF-α）等，這些細(xì)胞因子在其他細(xì)胞也有一定的分泌，但CD4+T 細(xì)胞是其主要的來源細(xì)胞。通過檢測(cè)白癜風(fēng)患者外周血中的細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血液中存在細(xì)胞因子的異常，如白癜風(fēng)患者IL-6 和IL-2 水平比正常人顯著升高，干擾素-γ（IFN-γ）水平顯著低于正常人。

白癜風(fēng)患者皮膚組織中TNF- α 水平與臨床參數(shù)直接關(guān)聯(lián)。TNF-α 可通過各種凋亡途徑誘導(dǎo)和破壞黑素細(xì)胞并抑制黑素細(xì)胞干細(xì)胞的分化，所以抗TNF藥可能是白癜風(fēng)的有效治療藥物。

此外，細(xì)胞因子受體在白癜風(fēng)的發(fā)病中也有一定的作用。白癜風(fēng)患者血清可溶性IL-2 受體（soluble interleukin-2receptor， sIL-2R）表達(dá)比正常人群明顯增高，且病程較短的患者水平更高，說明IL-2 的敏感性在白癜風(fēng)發(fā)病的早期有重要作用。sIL-2R 水平在其他自身免疫疾病中常有顯著增加，證明了白癜風(fēng)的發(fā)病與自身免疫之間的關(guān)系。

除了通過分泌和影響細(xì)胞因子，CD4+T 細(xì)胞也可以輔助介導(dǎo)體液免疫。Teresa 等通過小鼠模型的建立證明了針對(duì)黑素細(xì)胞新抗原的CD4+T 細(xì)胞依賴性自身免疫可以導(dǎo)致白癜風(fēng)。殺傷性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）基因敲出后白癜風(fēng)發(fā)展為程度比較嚴(yán)重的白癜風(fēng)，這種抗原是與T淋巴細(xì)胞耐受有關(guān)的免疫調(diào)節(jié)劑，通常表達(dá)在CD8+ 和CD4+T 細(xì)胞。敲出CTLA-4誘導(dǎo)和獲得CD8+T 細(xì)胞的效應(yīng)器，使CD4+ T 細(xì)胞失衡。Yamauchi等研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性CD4+ T淋巴細(xì)胞減少癥和自身免疫性白癜風(fēng)有相關(guān)性，CD4+T淋巴細(xì)胞的反應(yīng)異常與白癜風(fēng)相關(guān)。

此外，CD4+CD25+Foxp3+T 細(xì)胞是調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，可以抑制CD4+及CD8+的T 細(xì)胞的活化與增殖，起到免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用，參與免疫耐受。白癜風(fēng)患者外周血中CD4+ CD25+Foxp3+T 細(xì)胞

減少，有學(xué)者提出免疫耐受的破壞可能在白癜風(fēng)發(fā)病中起作用。

3 結(jié)語

白癜風(fēng)人體免疫功能發(fā)生一定的紊亂，一般表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能低下及體液免疫功能亢進(jìn)，而黑素細(xì)胞的破壞可能主要是由T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)或直接執(zhí)行的，提示細(xì)胞免疫在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的重要作用。白癜風(fēng)的細(xì)胞免疫學(xué)證據(jù)主要表現(xiàn)在患者外周血CD4+T 細(xì)胞下降，而皮損局部浸潤卻以CD8+T細(xì)胞為主，這可能和CD8+T細(xì)胞需要依賴于CD4+T 細(xì)胞先活化的經(jīng)典途徑有關(guān)，然而局部CD8+T細(xì)胞的某些分布模式提示存在CD8+和黑素細(xì)胞間的直接作用的可能，CD8+T 淋巴細(xì)胞可能是主要的效應(yīng)分子。然而仍需要論證導(dǎo)致外周血和皮損中CD4+ /CD8+ T 細(xì)胞比率相反的原因。隨著研究的進(jìn)一步深入，這些不一致的地方也許能為人們?cè)诎遵帮L(fēng)早期診斷及治療方法上提供線索?？傊?，在分子生物學(xué)進(jìn)一步發(fā)展的背景下，隨著對(duì)白癜風(fēng)細(xì)胞免疫機(jī)制的深入研究，將為白癜風(fēng)診療提供新的有效方法。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中，T 細(xì)胞及其不同亞群的參與可能發(fā)揮著重要的作用。

其機(jī)制可能是：黑素細(xì)胞表面特異性抗原的存在，使CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞的增殖和活化增加，分泌不同的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可以直接導(dǎo)致黑素細(xì)胞的凋亡或通過刺激其他免疫細(xì)胞的增殖活化產(chǎn)生殺傷黑素細(xì)胞的作用。而CD8+T 細(xì)胞針對(duì)黑素細(xì)胞自身抗原的細(xì)胞毒性作用是黑素細(xì)胞破壞的一個(gè)重要原因。自身反應(yīng)性T 細(xì)胞數(shù)量和活性明顯增加，促進(jìn)了T 淋巴細(xì)胞對(duì)黑素細(xì)胞的免疫反應(yīng)，加劇黑素細(xì)胞的破壞和凋亡。

白癜風(fēng)免疫發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，T 細(xì)胞免疫是導(dǎo)致黑素細(xì)胞減少、喪失的直接和終末的因素。T 細(xì)胞及其亞群在白癜風(fēng)中的作用機(jī)制的研究目的及意義是對(duì)白癜風(fēng)的病情評(píng)估、病因分析，治療、預(yù)后等都可以有確切的指導(dǎo)作用。繼續(xù)深入了解白癜風(fēng)的細(xì)胞免疫機(jī)制尤其是白癜風(fēng)與T 淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)研究是十分迫切和必要的。

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編輯/哈濤