依馬替尼治療慢性粒細胞性白血病的療效

慢性粒細胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）是惡性克隆性造血干細胞疾病，起病緩慢，其自然病程包括慢性期、加速期和急變期3個階段。使用羥基脲等傳統(tǒng)治療方法，其慢性期病程在5年左右，加速期病程6～9個月，急變期病程3～6個月。CML的特征是具有BCR-ABL融合基因，基因表達產(chǎn)物具有酪氨酸激酶活性，能活化細胞有絲分裂途徑，促進細胞增值，抑制細胞凋亡，導致CML的發(fā)生。

伊馬替尼（imatinib，IM）是一種酪氨酸激酶抑制劑。其選擇性抑制BCR-ABL、PDGF受體和c-kit的活性。1998年開始應用于治療CML，取得了令人振奮的效果。2001年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準伊馬替尼用于治療CML的一線藥物。2008年伊馬替尼成為NCCN指南推薦的慢性期成人CML患者第一治療方案。同年對異基因造血干細胞移植的一線治療地位發(fā)生了變動。但最新研究表明，伊馬替尼雖然可以使CML慢性期（CP）患者獲得較高的血液學和細胞遺傳學緩解，延長患者生存時間，而對于加速期（AP）和急變期（BP）患者療效不理想。本文對伊馬替尼治療CML的療效進行綜述。

1 伊馬替尼治療CML慢性期的療效

IRIS研究伊馬替尼的I期臨床試驗包括83例干擾素耐藥或不能耐受的CML慢性期患者，入組臨床試驗前，平均患病時間為3.8（0.8～14）年，平均干擾素應用時間為8.5個月（1周至8.5年），臨床試驗中伊馬替尼的平均使用時間為310（17～607）d；伊馬替尼劑量大于每日300mg的54例患者中，53例取得了完全血液學反應（CHR）；伊馬替尼治療2周出現(xiàn)血液學反應；4周達到CHR；53例患者中位隨訪265（17～468）d，其中5l例患者持續(xù)CHR，主要細胞遺傳學反應（MCR）17例（32%），完全細胞遺傳學反應（CCR）7例（13%）；達到最佳細胞遺傳學療效的中位時間為148（48～331）d[1]。伊馬替尼的Ⅲ期臨床隨機對照試驗包括1106例初治的CML慢性期患者，中位隨訪19個月，在治療開始后的18個月，伊馬替尼組的CHR和MCR分別為95%和87%，明顯高于干擾素和阿糖胞苷聯(lián)合治療組的69%和22%，并且伊馬替尼組的毒性更低；伊馬替尼組在疾病進展至急變的時間、無病存活期和不良事件的發(fā)生方面均優(yōu)于干擾素和阿糖胞苷聯(lián)合組[2]。Ⅲ期臨床試驗伊馬替尼組中位隨訪至54個月時，其CHR、部分細胞遺傳學緩解率和CCR分別為98%，92%和87%；年復發(fā)率由第1年至第5年依次為3.3%，7.5%，4.8%，1.5%和0.9%，復發(fā)率在第4和第5年明顯下降；治療12個月時獲得CCR的患者96%，在54個月內(nèi)未進展至加速期和（或）急變期，治療12個月內(nèi)獲得主要分子遺傳學反應（MMR）的患者100%在54個月內(nèi)未進展至加速期和（或）急變期；在第54個月，隨機分配到伊馬替尼組的患者有超過90%的患者依然存活；使用伊馬替尼達到CCR的患者會長期的獲益，即使是處在Sokal評分高危組的患者；伊馬替尼組達到CHR的時間（3個月時大約有90%）比干擾素組明顯短；與干擾素治療相似，在達到完全細胞遺傳學緩解后，多數(shù)患者的BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)錄本持續(xù)下降[3]。生存質(zhì)量分析表明，初治的CML慢性期患者伊馬替尼組的生存質(zhì)量優(yōu)于干擾素和阿糖胞苷聯(lián)合治療組。而且，干擾素組交叉到伊馬替尼組患者的生存質(zhì)量明顯得到提高。中位隨訪至72個月，CHR、MCR 、CCR分別為97%、89%、83%，總體生存率（OS）為88%，由CML引起的死亡率僅為5%。無加速/急變率93%，無事件生存率83%，伊馬替尼治療初治CML-CP疾病進展逐年減少，治療第5-6年加速/急變率為0[4]。國內(nèi)對伊馬替尼治療CML也進行了一系列的研究，周勵等[5]治療142例可評估患者接受伊馬替尼治療前疾病分期，慢性期92例，加速期20例，急變期30例，中位隨訪時間41（3～163）個月。結(jié)果慢性期患者累積獲得CHR98.9%，MCyR（主要細胞遺傳學緩解率）82.6%，CCyR（完全細胞遺傳學緩解率）76.1%，CMoR（完全分子學緩解率）29.3%。三年疾病無進展生存為93.9±2.7%。認為IM治療可以使CML 慢性期患者獲得較高的血液學細胞遺傳學緩解率，延長患者的生存時間。王國蓉[6]等伊馬替尼治療慢粒慢性期滿12個月HCR95.5%，50個月的預期生存率（81.9±8.7）%，認為作為一線治療藥物用于CML慢性期，對患者生存質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于作為替換治療藥物或用于加速、急變期治療，因此伊馬替尼應明確作為首選的一線治療藥物。

2 伊馬替尼治療CML加速期急變期的療效

基于前述的I期臨床試驗，IRIS進一步研究了伊馬替尼對CML急變期和Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病的療效。58例CML急變和Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病患者，中位年齡為48歲，伊馬替尼的劑量為每日300～1000mg；38例髓系急變CML，2l例（55%）有血液學反應，4例（11%）達CHR，12例（32%）患者骨髓中的原始細胞小5%；其余的CML急淋變和Ph陽性的急性淋巴細胞白血病患者，70%有血液學反應，20%達CHR，55%患者骨髓中的原始細胞小于5%；在所有的58例患者中，7例（12%）獲得MCR，5例獲得CCR，反應率與劑量關(guān)系不密切；CML髓系急變有血液學反應的21例患者中，9例復發(fā)，中位復發(fā)時間84（42～194）d；CML淋系急變的患者，除l例外，均復發(fā)，中位復發(fā)時間為58 d[7]。伊馬替尼的Ⅱ期臨床試驗包括CML急變期（260例）、加速期（235例）和干擾素耐藥或不能耐受的慢性期患者（532例）。根據(jù)其2004年更新的數(shù)據(jù)，CML髓系急變的患者CHR、MCR和CCR分別為52%，16%和7%；CML加速期的患者CHR、MCR和CCR分別為34%，24%和17%；CML慢性期患者CHR、MCR和CCR分別為96%，66%和55%；在伊馬替尼治療后的36個月，55%的加速期患者和14%的急變期患者仍然存活，慢性期患者3年的無病存活率和總存活率分別為80%和88%[8]。楊國華[9]等用IM治療19例急變患者，1個月后評定療效，患者血液學緩解3例，白血病癥狀消失9例，返回慢性期4例。血液學緩解率63.2%，有效率84.2%，其它血液學緩解15.8%，細胞遺傳學緩解率15.8%，維持緩解中位時間7.2個月。中位生存期明顯長于常規(guī)化療，但維持緩解的中位時間只有7.2個月，最后因而耐藥治療無效死亡，認為IM治療急變期患者近期療效佳，但遠期療效不理想，建議在慢性期使用，對于找到適合以異基因造血干細胞移植為首選。呂亞莉[10]IM治療12例急變患者2例獲得血液學緩解，8例獲得部分血液學緩解，1例未緩解，1例表現(xiàn)無應答。認為近期療效可，但在使用3-12個月出現(xiàn)耐藥而死亡，觀察12例無一例能長期獲得緩解。呂曉毅[11]等治療Ph+進展期CML患者，CHR率42%，總有效率83%，原發(fā)耐藥16%，繼發(fā)耐藥8%，主要細胞遺傳學緩解率25%，急變期CHR率20%，總有效率55%，原發(fā)耐藥45%。田紅[12]等治療加速或者急變期CML患者，加速期4例，2例CHR、2例PHR，急變期14例，1例CHR、PHR3例、1例回慢性期，隨防中位時間11個月，各組中位存活期9月，13例死亡，總體血液學反應率44.4%，10例死于疾病進展，采用加大IM治療量也無法克服耐藥。高秋英[13]等使用IM治療加速期急變期CML27例，加速期患者血液緩解率37%，急變期患者血液緩解率22.2%，血液學總緩解率59.3%，原發(fā)耐藥40.7%，繼發(fā)耐藥44.4%（12/27），死亡率44.4%（12/27）。周勵等[5]治療CML加速期20例，5例發(fā)生疾病進展，中位疾病進展時間為10（3 ～ 34）個月，均為血液學復發(fā)；4例對伊馬替馬治療無效；隨訪終止時5例患者死亡。急變期30例，15例發(fā)生疾病進展，中位疾病進展時間為6.5（2 ～ 30）個月，其中9例血液學復發(fā)，4例細胞遺傳學復發(fā)，2例髓外急變；9例對伊馬替尼治療無效；隨訪終止時21例患者死亡。也認為伊馬替尼對加速期和急變期患者療效不理想。王國蓉[6]等治療CML加速期10例、急變期19例，加速期組伊馬替尼治療后12個月70%患者獲得CHR，10%獲得MCyR，治療后12、24和36個月預期生存率分別為（63.0±17.7）%、（15.8±14.3）%和（15.8±14.3）%。急變期組伊馬替尼治療后6個月57.9%患者獲得CMR。治療后12、24個月預期生存率分別為（40.6±12.3）%和0。認為伊馬替尼治療加速期和急變期CML也能獲得一定血液學、遺傳學療效，延長患者生存期。

3 伊馬替尼聯(lián)合化療CML的療效

IM治療CML-CP療效顯著，但對加速期、急變期效果差，有學者用IM聯(lián)合化療藥治療CML，汪繼發(fā)[14]等使用IM+VDP+L-ASP治療3例急淋變CML患者，40天后達到CHR，1例合并CNSL，予以化療使骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)達CR，服用6個月查Ph染色體轉(zhuǎn)陰，BCR-ABL基因檢測陰性。孟凡義[15]等使用IM聯(lián)合小劑量三尖杉酯堿，3個月后評估，結(jié)果加速期、急變期患者CHR100%（CP 14例、AP 5例、BC 18例），主要細胞遺傳學反應率84.3%，18例BC患者HCR38.8%、HPR27.7%，總有效率66.5%，主要細胞遺傳學反應率10%，BM抑制率90%，CML-CP、AP患者的HCR和細胞遺傳學主要反應率明顯高于CML-BC（P<0.001）。提示IM聯(lián)合化療藥治療CML較高的HCR和細胞遺傳學反應率，CML-CP早期效果最好，BC療效最差，與HA聯(lián)合的毒性可耐受。

IRIS研究明確地回答了以下幾個問題，在血液和細胞遺傳學反應、無病存活期、副反應、耐受性和生存質(zhì)量幾個方面以及在長期療效方面明顯優(yōu)于干擾素聯(lián)合小劑量阿糖胞苷。目前體內(nèi)外的研究表明，伊馬替尼對處于靜止期的BCR-ABL陽性的干細胞無效，在停用伊馬替尼后，這部分細胞可能會導致疾病的復發(fā)。目前，伊馬替尼治療CML仍然是要終生服藥。

IM聯(lián)合異基因骨髓移植（ALLO-PBSCT）治療CML療效

有學者應用IM聯(lián)合ALLO-PBSCT治療CML取得不錯療效。劉利[17]等應用IM聯(lián)合非清髓造血干細胞移植治療加速期、急變期CML7例，均獲得不同程度的嵌合（FC>95%），4例獲得44-95%的混合嵌合。認為非清髓造血干細胞移植前、后聯(lián)合IM治療CML，具有降低移植前白血病細胞抑制殘留白血病細胞增殖，促進供血完全嵌合狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，增強GVL效應的作用，是一種安全有效的治療方法。李惠民[18]等應用IM治療CML后獲得PR，聯(lián)合ALLO-PBSCT后+16天，bcr/able融合基因轉(zhuǎn)陰，+40d時完全轉(zhuǎn)為供白血型，顯示植入成功，隨后240天患者無不適，血象，BM象正常，外于血液細胞遺傳及分子生物學的完全緩沖狀態(tài)。羅依[19]等治療9例CML患者，在移植前，經(jīng)IM治療后獲得完全血液學緩解（HCR），移植后并發(fā)Ⅰ/Ⅱ度GVHD3例，CGVHD4例，無早期死亡，移植30天9例患者均得CCR，STR檢測供者髓完全植入，4位隨訪31（7-34）月，1例死亡，其它均獲得完全分子學緩解（CMR），總體無病生存率88.9%。認為：清髓性并基因造血干細胞移植前，后聯(lián)合IM治療CML，是一種完全有效的治療方法，值得推廣。龍軹[20]等IM聯(lián)合異基因外周血干細胞移植治療急變期CML 2例，均移植成功，無嚴重并發(fā)癥，提示ALLO-PBSCT對CML-BP患者有效，而且減少了BP期直接進行移植所帶來的嚴重并發(fā)癥，但2例均短期內(nèi)復發(fā)，緩解后持續(xù)時間短。

小結(jié)

自從1998年伊馬替尼應用于臨床治療CML后，取得了令人振奮的效果。2002年歐美已將其作為治療CML的一線藥物。對初治CML慢性期患者獲得較高的血液學和細胞遺傳學緩解，在延長患者生存時間、無病存活期、副反應、耐受性和生存質(zhì)量幾個方面以及在長期療效方面明顯優(yōu)于干擾素聯(lián)合小劑量阿糖胞苷。但伊馬替尼對處于靜止期的BCR-ABL陽性的干細胞無效，在停用伊馬替尼后，這部分細胞可能會導致疾病的復發(fā)。因此伊馬替尼治療CML仍然是要終生服藥。伊馬替尼對于加速期和急變期患者療效不理想，且長期療效不滿意，一年內(nèi)大部分患者發(fā)生疾病進展，另外對于髓外急變患者基本無效。而對于加速期和急變期患者應在伊馬替尼基礎(chǔ)上，聯(lián)合化療以及異基因骨髓移植可獲得較好療效，尤其異基因骨髓移植療效更顯著，因此對于有條件的加速期和急變期患者，在IM治療同時應積極尋找配型及早進行異基因骨髓移植。

參考文獻

1.Deininger MW. Management of early stage disease[J].Hematol Am Soc Hematol Educ Program，2005，174～182[Pubmed-in process].

2.O'Brien SG，Guilhot F，Larson RA，et a1.Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med，2003，348：994～1004.

3.Druker B，Guilhot F，O'Brien S，et a1.Long-term benefits of imatinib（IM） for patients newly diagnosed with chronic myelogenous leukemia in chronic phase（CML-CP）：the 5-year update from the IRIS study[J].Proc ASCO，2006，24：6506.

4.Hochhaus A et al，Blood.2007；110，11.Abstract 25.ASH 2007oral presentation

5.周勵 王愛華 王黎，等. 依馬替尼治療慢性粒細胞性白血病151例臨床療效及安全性觀察.中華血液學雜志[J]. 2008 ，29（1）13～17.

6.王國蓉 趙耀中 錢林生等。伊馬替尼治療95例慢性粒細胞白血病的遠期療效及其影響因素分析。中華血液學雜志[J]，2008 ，29（1）18～22.

7.Druker BJ，Sawyers CL，Kantarjian H，et al.Activity of specific inhibitor lf the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crises of chronec myeloid leukemia and acute lymphobblastic leukemia with the Philadelphia chromlsome [J] N Engl J Med，2001，344：1038-1042.

8.Silver RT，Talpaz M，Sawyers CL，et a1.Four years of follow-up of 1027 patients with late chronic phase（L-CP），accelerated phase（AP），or blast crisis（BC） chronic myeloid leukemia（CML） treated with imatinib in three large phaseⅡtrials.Blood，2004，104（Supll）：11.

9.楊國華，沈云峰，毛玉文，IM治療19例CML急變期患者療效觀察，實用臨床醫(yī)學雜志[J]，2006（10）85-86

10.呂亞莉，IM治療CML急變期[J]，中國中醫(yī)現(xiàn)代醫(yī)程教育，2008（6）1249-12

11.呂曉毅，朱娟，李艷等，STI治療PH+進展期CML，中國新藥與臨床雜志[J]2005，24（7），542-545

12.田紅，陳捷，吳穎等，依馬替尼治療加速期和急變期慢性粒細胞性白血病的臨床研究.第二軍醫(yī)大學報[J]，2007，28（8）：928-929.

13.高秋英、朱煥玲、劉霆，IM治療加速期急變期CML27例臨床報道 .四川醫(yī)學[J]2007（28）：626-627.

14.汪繼發(fā)，金鳳祥，肖明敏等，STI治療CML的療效觀察，實用診斷與治療雜志 2007，21（12），942-943

15.孟凡義，劉曉力，徐兵等，IM治療Ph陽性CML療效分析，中國實用內(nèi)科雜志2004，24（11），686-687

16.劉利、劉強、陳任安，等。7例格列衛(wèi)聯(lián)合非清髓造血干細胞移植治療加速期、急變期CML的臨床觀察。中國腫瘤臨床，2006，34：1008-1011。

17.李惠民、石嵐，湞柏平，等。格列衛(wèi)聯(lián)合異基因外周血造血干細胞移植治療急變期慢粒1例，Journal of Leukemia Lymphoma，2004，13：192

18.羅依，潘杰、施繼敏，等。格列衛(wèi)聯(lián)合清髓性異基因造血干細胞移植治療慢性髓性白血病。浙江大學學報（醫(yī)學版），2007，36：343 - 347

19.龍軼、張學美、聶波，等.格列衛(wèi)聯(lián)合異基因外周血干細胞移植治療急變期CML2例。臨床血液學雜志， 2007，20：117-118