聯(lián)合治療在惡性黑色素瘤中的應(yīng)用

【摘 要】：目的 惡性黑色素瘤發(fā)展迅速，轉(zhuǎn)移早而廣泛，預(yù)后差，且發(fā)病率及死亡率逐年增高，單純的手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療及生物治療雖能取得一定療效，但很難徹底治愈腫瘤，目前，新輔助治療等各種方法的聯(lián)合治療相繼出現(xiàn)，本文主要對惡性黑色素瘤的各種聯(lián)合治療作一綜述。

【關(guān)鍵詞】：惡性黑色素瘤 聯(lián)合治療

【Abstract】：Objective Rapid development of malignant melanoma， early metastasis and extensive， the prognosis is poor， and the morbidity and mortality increased year by year， a simple surgical treatment、chemotherapy、radiation therapy、and biological therapy is able to achieve a certain effect， but it is difficult to completely cure the tumor， the current the neoadjuvant treatment method combination therapy appeared in succession， this paper， an overview of the various combination therapy of malignant melanoma.

【Key words】：malignant melanoma combination therapy

惡性黑色素瘤是來源于黑色素細胞的高度惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚，發(fā)病率為全部惡性腫瘤的1%-3%，近年來呈逐步上升的趨勢。惡性黑色素瘤發(fā)展迅速，轉(zhuǎn)移早而廣泛，預(yù)后差，死亡率高，單純的手術(shù)治療，化學(xué)治療，放射治療及生物治療雖能取得一定療效，但很難徹底治愈腫瘤。目前對該腫瘤的治療策略是包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療，各種方法聯(lián)合，取長補短，甚至產(chǎn)生相互增效的作用，取得雞尾酒式的療效。

1 手術(shù)治療與其他方法的聯(lián)合

手術(shù)治療是惡性黑色素瘤的主要治療方法，無論是早期、局部進展期還是已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者，只要能完全切除所有病灶，都應(yīng)當盡早行手術(shù)切除。在手術(shù)治療的同時，輔以其他方法治療，能有效提高患者的存活時間及生活質(zhì)量。

1.1手術(shù)治療與放射治療（RT）的聯(lián)合治療

過去有學(xué)者認為黑色素瘤對放療不敏感而限制了其在黑色素瘤治療中的運用。Kouvaris Kyrgias？等人通過前瞻性隨機對照試驗對1978年至2010年檢索到的PubMed文獻進行分析，放療劑量達30Gy即可使病情得到長期緩解，在RT姑息治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，推薦可耐受性的患者使用高劑量的放射治療，并認為放射治療的組合熱療會是一個較好的選擇。在手術(shù)治療后輔以放射治療，能給患者帶來更多的益處。Agrawal S等人通過對615例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤淋巴結(jié)清掃術(shù)（TL）并都適合潛在放射治療的患者給予輔助性放射治療，發(fā)現(xiàn)與單獨的淋巴結(jié)清掃術(shù)相比，聯(lián)合放射治療可以改善區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的控制，雖是區(qū)域治療，但也可能對疾病特異性生存率（DSS）有影響。鑒于黑色素瘤細胞對放射治療的抗性，目前臨床上應(yīng)用還較少，限定在一些特定的病例中使用，能取得一些不錯的療效，隨著科技及醫(yī)療水平的發(fā)展，手術(shù)聯(lián)合放療法在惡性黑色素治療中還是有一定前景的。

1.2手術(shù)治療與化學(xué)治療的聯(lián)合治療

黑色素瘤對化療也不甚敏感，比較經(jīng)典的化療藥物有亞硝脲類藥物及氮烯咪胺（DTIC）。Valero T等人使用嚴重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠模型，異種移植人類黑色素瘤，在氮烯咪胺和富馬酸二甲酯聯(lián)合治療下能降低黑色素瘤的淋巴轉(zhuǎn)移。在手術(shù)及給藥節(jié)點的選擇上，無需術(shù)前的手術(shù)程序，手術(shù)及術(shù)后化療同時進行，可使口腔黑色素瘤患者的預(yù)后更好。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，化療對體內(nèi)的抗氧化狀態(tài)有較大影響，增加氧化損傷風(fēng)險，因此在選擇化療同時，應(yīng)考慮患者的耐受性。

1.3手術(shù)治療與生物治療的聯(lián)合治療

生物治療因其副作用小，靶向性及殺腫瘤作用強而成為目前抗腫瘤研究的熱點，目前主要有細胞因子治療、腫瘤疫苗、基因治療等。有研究表明生物治療與手術(shù)聯(lián)合或生物化療和頸淋巴清掃術(shù)是可有效的治療口腔粘膜黑色素瘤。

1.3.1細胞因子

細胞因子方面，有研究表明低劑量的干擾素對惡性黑色素瘤無效，中等劑量的干擾素對惡性黑色素瘤效果不確切，但大劑量干擾素對惡性黑色素瘤有一定療效，目前，高劑量的聚乙二醇化干擾素α-2b已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準。高劑量α-干擾素仍然是惡性黑色素瘤輔助治療的第一線治療藥物。Mocellin S等人通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析對發(fā)表在1990年至2008年之間的14個隨機對照試驗進行分析，涉及8122例患者，其中4362例患者被分配到的IFN-α組，結(jié)果顯示在高風(fēng)險的皮膚黑色素瘤，IFN-α輔助患者治療顯著改善DFS和OS。高劑量的白細胞介素2（IL2）也是一種有效的治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤藥物，但是，它伴隨著嚴重的毒性反應(yīng)，并損傷血管內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)血管滲漏綜合征（VLS），最近，有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以防止高劑量白介素-2治療黑色素瘤對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損傷。另據(jù)報道IL12、IL15、IL21等都具有抗腫瘤活性。

1.3.2腫瘤疫苗

腫瘤疫苗不但可以增強機體對腫瘤細胞的識別，而且還可以通過活化淋巴細胞，增強機體對腫瘤的免疫應(yīng)答。目前腫瘤疫苗主要有全腫瘤細胞疫苗、肽及蛋白疫苗、DC疫苗、基因疫苗等。Onishi H等人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)長期持續(xù)的接種自體全腫瘤細胞脈沖樹突細胞疫苗，可引起T細胞反應(yīng)以抵抗多種腫瘤相關(guān)抗原并誘導(dǎo)已被證明了對強化化療及放療抵抗的腫瘤退化。盡管樹突狀細胞疫苗提給腫瘤治療帶來了希望，但是有必要進一步的改進來擴大其療效，Yi H等人發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)劑SRA/CD204可有力地增強DC介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前， Wallack's博士外科實驗室已研制出第二代黑色素瘤疫苗（DC-Melvac），包括了五種人黑色素瘤細胞系，一個編碼了IL-2的重組痘苗病毒載體，以及能識別出特定的黑色素瘤相關(guān)抗原的樹突狀細胞。最近，DC-MelVac被美國食品和藥物管理局（FDA）批準在I期臨床試驗中使用。

1.3.3基因治療

黑色素瘤分化相關(guān)基因7-白介素24（melanoma differentia

-tion-associated gene-7-interleukin-24，mda-7-IL-24），它能促進腫瘤細胞生長抑制和凋亡時，能引起強烈旁觀者抗腫瘤效應(yīng)，能夠抗血管生成減少和治療轉(zhuǎn)移病灶.當與其他的治療措施相結(jié)合時，能放大一定的免疫殺傷效應(yīng)。 MDA-7/IL-24可通過調(diào)節(jié)不同的過程和信號通路誘導(dǎo)，具有無處不在的抗腫瘤作用，被譽為腫瘤治療中的“魔法子彈”。Pataer等發(fā)現(xiàn)正常黑色素細胞與黑色素瘤細胞中， mda-7-IL-24的mRNA和蛋白表達水平與細胞惡性程度呈負相關(guān)，并在黑色素瘤生長和進展中起負性調(diào)節(jié)作用。mda-7-IL-24還是一種強有力的腫瘤血管形成抑制劑。Saeki等 將mda-7-IL-24轉(zhuǎn)染人臍靜脈內(nèi)皮細胞后，發(fā)現(xiàn)其血管樣結(jié)構(gòu)的形成被完全抑制。Mda-7-IL-24作為一個腫瘤治療基因，其最引人矚目之處在于靶向腫瘤細胞，即特異性抑制腫瘤細胞生長和誘導(dǎo)凋亡，而對正常細胞沒有影響。最近，隨著Mda-7-IL-24的突變體RGD-MDA-7的發(fā)現(xiàn)，對其的研究更成為當前黑色素瘤抑癌基因領(lǐng)域的熱點。Zhang BF等人發(fā)現(xiàn)RGD-MDA-7比Mda-7-IL-24有更強的抗腫瘤效果。

1.3.4各生物治療的聯(lián)合治療

單獨應(yīng)用某種生物治療療效有時欠佳，聯(lián)合幾種生物治療方法后，能大幅提高治療效果。最近有一例選用表達HLA0201（human leukocyte antigen）的III期或IV期患者為對象進行的多中心隨機前瞻性試驗比較了單獨應(yīng)用高劑量的白細胞介素2（IL-2）與IL-2聯(lián)合gp100 209至217肽疫苗的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的有效率（22.1%），明顯高于單獨治療的有效率（9.7%），另外，聯(lián)合用藥的無進展生存期約為2.9個月，而單獨用藥僅為1.6個月。有研究表明，強化的細胞因子疫苗和自殺基因治療作為自發(fā)犬黑色素瘤手術(shù)的輔助治療可抑制腫瘤的生長，延緩或防止手術(shù)后的復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，顯著延長生存期和恢復(fù)的生活質(zhì)量。

2 放療與其他方法的聯(lián)合治療

惡性黑色素瘤對放療不敏感，但如果我們用生物學(xué)方法對瘤細胞進行一些處理，可能使瘤細胞對放療敏感性增加。Jiang G等人在一項研究中使用有條件復(fù)制的攜帶有IL-24（ZD55-IL-24）的腺病毒聯(lián)合放療來觀察其對惡性黑色素瘤A375細胞在體外及體內(nèi)增殖與凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)放療并不會影表達IL-24和E1A的ZD55-IL-24處理后的細胞，但增加了Bax蛋白的表達，促進caspase-3的活化，同時降低了Bcl-2蛋白的水平，這種協(xié)同效應(yīng)顯著抑制瘤細胞增殖，并伴有細胞凋亡增加，為黑色素瘤的治療提供了一個新的策略。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)藥物熊果酸（UA）也具有放射增敏作用。當然，有時候放射聯(lián)合治療并不只是增敏作用，也可以是多種效用的疊加，在惡性黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移患者中，立體定向放射治療聯(lián)合能夠穿過血腦屏障的藥物如福莫司汀、易普利姆瑪和維羅非尼等，能取得不錯的療效。

3 生物化學(xué)治療

生物化學(xué)治療是生物治療與化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的綜合治療模式，既追求療效的疊加及增強，還要求副作用持平，達到最大限度的延長病人生存期及改善生存質(zhì)量。Lee JR等人給予小鼠黑色素瘤瘤內(nèi)注射樹突狀細胞，并給予咪喹莫特局部用藥，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合處理組的腫瘤消退比單獨應(yīng)用其中一種的處理組更加顯著。Cun B等人在體外試驗中利用溶瘤病毒（H101）和烷化劑達卡巴嗪（DTIC）治療葡萄膜黑色素瘤，研究結(jié)果表明，該組合對正常細胞毒性不增強，而通過誘導(dǎo)凋亡的細胞周期阻滯強化了抗腫瘤作用。國內(nèi)任慶等人利用50例晚期惡性黑色素瘤患者做了臨床試驗，其中25例采用干擾素-α聯(lián)合氮烯咪胺（DTIC）為主的DDAVC方案化療（治療組），另25例采用DDAVC方案化療（對照組），結(jié)果表明治療組有效率為64%，對照組為36%，治療組顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），經(jīng)干擾素-α免疫治療的患者化療一周后免疫水平繼續(xù)提高，而單純化療的患者一周后明顯下降，并且治療組化療不良反應(yīng)低于對照組。

4 其他多種方法的聯(lián)合治療

在上述治療方法中，手術(shù)及放射治療屬于局部治療，化療及生物治療屬于全身治療，隨著腫瘤治療的深入研究，多種方法聯(lián)合治療逐漸成為熱點。Yamashita T等報道了一例原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤患者在多種方法聯(lián)合治療下的長期幸存者（20年以上），給惡性黑色瘤治療提供一些啟示。也有報道一例食管惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)患者，在化療、放療和細胞免疫治療聯(lián)合下反應(yīng)良好。西醫(yī)對惡性黑色素瘤有一定療效，而中醫(yī)作為祖國醫(yī)學(xué)，在治療惡性黑色素瘤也成為了一種選擇，并取得一定的成果。有研究表明六味地黃丸及丹參酮IIA對黑色素瘤自殺基因系統(tǒng)旁觀者效應(yīng)有增效作用。

5 結(jié)語

惡性黑色素瘤是個多因素，多環(huán)節(jié)，多階段的復(fù)雜疾病，針對單一因素的治療并不能根治腫瘤，故對現(xiàn)有方法的的聯(lián)合是目前腫瘤治療的研究趨勢。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷向前發(fā)展，各種治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，惡性黑色素瘤的治療必定能進入一個嶄新的時代。

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