自擬中藥方劑對(duì)細(xì)菌性發(fā)熱患者血漿炎癥因子干預(yù)研究

【摘 要】：背景：中藥治療細(xì)菌性發(fā)熱的臨床效果已被大多數(shù)實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，但對(duì)其治療的機(jī)理仍在不斷探索中。目的：通過(guò)自擬中藥方劑對(duì)細(xì)菌性發(fā)熱患者血漿炎癥因子濃度的影響，進(jìn)一步探討中藥治療發(fā)熱的機(jī)理。方法：從2012年12月至2013年12月在本院急診科就診體溫≥38.5℃中醫(yī)范疇歸屬于高熱的12875例患者中，依據(jù)自愿參加研究項(xiàng)目，且血漿降鈣素原（PCT）≥0.5ug/ml的患者984例為研究對(duì)象，最終有689患者完成研究。研究對(duì)象同時(shí)檢查血漿白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、c-反應(yīng)蛋白（CRP）。病人依據(jù)出生日期單雙日隨機(jī)分為兩組，將雙日出生病人作為對(duì)照組給予抗生素治療，單日出生病人在抗生素治療的基礎(chǔ)上根據(jù)《中醫(yī)急診學(xué)》對(duì)發(fā)熱定義分為外感發(fā)熱和內(nèi)傷發(fā)熱兩組，加服中藥治療作為治療組，外感發(fā)熱組把表實(shí)證和里實(shí)證兩種證型統(tǒng)一論述，內(nèi)傷發(fā)熱組以里虛證來(lái)論述。以3天為觀察期限，三天體溫未恢復(fù)正常者不納入研究范圍。比較兩組治療前后退熱時(shí)間及血漿炎癥因子濃度變化。結(jié)果：治療后外感發(fā)熱退熱時(shí)間為19.33±5.26小時(shí)，內(nèi)傷發(fā)熱為20.41±6.87小時(shí)，對(duì)照組為29.67±12.82小時(shí)，治療組與對(duì)照組之間退熱時(shí)間有明顯差異（P<0.001），而治療組之間無(wú)差別（P>0.05）。治療前外感發(fā)熱WBC計(jì)數(shù)為（12.42±7.68）×109，內(nèi)傷發(fā)熱WBC計(jì)數(shù)為（13.64±6.92）×109，對(duì)照組WBC計(jì)數(shù)為（12.86±8.96）×109；治療組血漿CRP濃度外感發(fā)熱組16.39±5.37mg/L，內(nèi)傷發(fā)熱組為17.36±7.14mg/L，對(duì)照組為16.79±6.46mg/L；血漿PCT濃度外感發(fā)熱組為3.13±2.65ng/ml，內(nèi)傷發(fā)熱組為3.62±2.94ng/ml，對(duì)照組為3.53±2.32ng/ml，各組之間均無(wú)明顯差別。治療3日后，治療組外感發(fā)熱WBC計(jì)數(shù)為（6.67±3.24）×109，內(nèi)傷發(fā)熱WBC計(jì)數(shù)為（6.15±4.21）×109，對(duì)照組WBC計(jì)數(shù)為（8.76±5.31）×109；血漿CRP濃度外感發(fā)熱組10.13±6.28mg/L，內(nèi)傷發(fā)熱組為11.32±4.93mg/L，對(duì)照組為13.17±4.86mg/L；血漿PCT濃度外感發(fā)熱組為0.79±0.49ng/ml，內(nèi)傷發(fā)熱組為0.84±0.58ng/ml，對(duì)照組為1.04±0.97ng/ml，治療前后同組相比均有顯著差異（P<0.001），治療組與對(duì)照組之間亦有明顯差異（P<0.01），外感發(fā)熱和內(nèi)傷發(fā)熱之間無(wú)明顯差異（P>0.05）。結(jié)論：中藥治療細(xì)菌性發(fā)熱能縮短發(fā)熱的時(shí)間，其藥物機(jī)理之一是抑制炎癥因子進(jìn)一步釋放。

【關(guān)鍵詞】：中藥方劑 炎癥因子 發(fā)熱

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院醫(yī)療管理集團(tuán)科研交流與合作項(xiàng)目

編號(hào)：20111020

[Abstract] Background： The clinical results on treatment of infectious fever with traditional Chinese medicine have been confirmed by the majority of the experiment， but the mechanisms of its treatment are still in the process of exploration.Objective： the effect of Chinese herbal medicine on plasma inflammatory factor concentration of patients with infected fever， to further explore the mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of fever. Methods： From December 2012 to December 2013， of 12，875 patients with temperature ≥ 38.5 ℃ in our hospital emergency department， according to voluntarily participate in the research project， and plasma procalcitonin （PCT） ≥ 0.5ug/ml， 984 patients acted as the research object， meanwhile also check white blood cell count （WBC）， c-reactive protein （CRP） in plasma，and 689 patients finally completed the study. On the basis of the single and double date of birth were randomly divided into two groups， the two-day born patients as control group were treated with antibiotic， one-day born patients were treated with traditional Chinese medicine at the basis of antibiotic treatment as the treatment group.In three days of observation period， three days to restore normal body temperature is not excluded from the study， cooling time and changes in plasma concentrations of inflammatory cytokines before and after treatment were compared. Results： After treatment， exogenous fever clearance time was 19.33 ± 5.26 hours， miscellaneous diseases fever was 20.41 ± 6.87 hours， the control group was 29.67 ± 12.82 hours， there are significantly different in cooling time between treatment and control groups （P <0.001） ， and no difference between treatment groups （P> 0.05）. Before treating WBC count was （12.42 ± 7.68） × 109 in exogenous fever， （13.64 ± 6.92） × 109 in miscellaneous heating， （12.86 ± 8.96） X 109 in control group； the plasma CRP concentration was 16.39 ± 5.37mg/L in exogenous fever， 17.36 ± 7.14mg/L in induced fever group， 16.79 ± 6.46mg/L in control group； plasma PCT concentration was 3.13 ± 2.65ng/ml in exogenous fever group， 3.62 ± 2.94ng/ml in induced fever group， 3.53 ± 2.32ng/ml in the control group， there were no significant differences among groups. 3 days after the treatment， WBC count was （6.67 ± 3.24） × 109 in exogenous fever， （6.15 ± 4.21） × 109 in miscellaneous heating， （8.76 ± 5.31） × 109 in control group； plasma CRP concentration was 10.13 ± 6.28mg/L in exogenous fever， 11.32 ± 4.93mg/L in induced fever， 13.17 ± 4.86mg/L in control group； plasma PCT concentration was 0.79 ± 0.49ng/ml in exogenous fever group， 0.84 ± 0.58ng/ml in induced fever group， 1.04 ± 0.97ng/ml in the control group， before and after treatment compared with group had significant difference （P < 0.001）， and there were significant differences between the treatment group and the control group （P < 0.01）， no significant difference between exogenous fever and exogenous fever （P > 0.05）.Conclusion： Chinese medicine treatment of infectious fever can shorten the heat time， one of the mechanisms of the drug is to inhibit further release of inflammatory cytokines.

[Key word] Chinese Herbs inflammatory cytokines fever

中藥治療細(xì)菌性發(fā)熱的臨床效果在其廣泛使用中被證實(shí)[1、2]。因中藥在臨床應(yīng)用過(guò)程中多為兩種以上的藥物同使用，所以對(duì)中藥方劑治療細(xì)菌性發(fā)熱的機(jī)制難以研究清楚。我們采用自制中藥方劑對(duì)細(xì)菌性發(fā)熱患者進(jìn)行治療時(shí)，對(duì)其WBC計(jì)數(shù)、血漿PCR和PCT濃度進(jìn)行觀察，旨在中藥治療細(xì)菌性發(fā)熱時(shí)的機(jī)制作進(jìn)一步探討。

研究對(duì)象及方法

1.1研究對(duì)象：從2012年12月至2013年12月在本院急診科就診體溫≥38.5℃的12875例患者中，依據(jù)自愿參加研究項(xiàng)目，且血漿降鈣素原（PCT）≥0.5ug/ml的患者984例為研究對(duì)象，最終有689例患者完成研究。研究對(duì)象同時(shí)檢查血漿白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、c-反應(yīng)蛋白（CRP）。根據(jù)病人出生日期單雙日隨機(jī)分為兩組，雙日出生病人為對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療，單日出生病人在抗生素治療的基礎(chǔ)上根據(jù)《中醫(yī)急診學(xué)》對(duì)發(fā)熱定義分為外感發(fā)熱和內(nèi)傷發(fā)熱兩組，加服中藥治療作為治療組，體溫超過(guò)3天仍未恢復(fù)正常者不納入研究范圍，其病人一般狀況見(jiàn)表1。

表1 研究人員一般狀況表

基礎(chǔ)治療使用抗生素，但不使用任何中藥，治療組依據(jù)《中醫(yī)急診學(xué)》對(duì)發(fā)熱定義分為外感發(fā)熱和內(nèi)傷發(fā)熱。

1.2發(fā)熱中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)：外感發(fā)熱：起病急驟，常有明顯的受涼、疲勞、飲食不潔等病史，多半寒戰(zhàn)。多伴有惡寒發(fā)熱，鼻塞流涕，咳嗽、噴嚏，頭痛咽痛，肢體酸楚，苔薄，脈浮?；驂褵釤┛剩虺啾忝?，口苦口干，舌紅苔厚，脈實(shí)而數(shù)。

內(nèi)傷發(fā)熱：起病緩，病程長(zhǎng)，多無(wú)惡寒。高熱，倦怠乏力，食少納呆，氣短懶言，精神不振，舌淡脈虛。

1.3中藥方劑：由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院急診科提供。外感發(fā)熱方劑組成：炙麻黃6g，桂枝10g，柴胡15g，黃芩15g，赤芍10g，葛根30g，白芷10g，生石膏30g；內(nèi)傷發(fā)熱方劑組成：羚羊角粉1.2g，生石膏45g，生大黃10g，芒硝10g，金銀花30g，連翹30g，生地黃15g，青蒿30g。

2研究方法

2.1研究人員即刻抽取靜脈血4ml，WBC計(jì)數(shù)采用深圳邁瑞公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀BC-5300檢測(cè)；CRP使用芬蘭OrionDiagnostica公司生產(chǎn)的CRP快速檢測(cè)儀，采用免疫透射比濁法進(jìn)行測(cè)定；PCT使用武漢明德生物科技有限責(zé)任公司的QMT8000免疫定量分析儀，采用免疫定量法測(cè)定。治療3日后，對(duì)WBC計(jì)數(shù)、CRP和PCT進(jìn)行復(fù)查。

2.2中藥使用配方顆粒即刻開(kāi)水沖服，每日2次，連服3日。

2.3退熱時(shí)間以治療開(kāi)始12小時(shí)后體溫未超過(guò)37.0℃計(jì)算。

2.4采用隨機(jī)分組單盲對(duì)照研究方法進(jìn)行研究，計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)采用 ，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)采用 2檢驗(yàn)的多個(gè)樣本率的比較，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)果

治療后外感發(fā)熱退熱時(shí)間為19.33±5.26小時(shí)，內(nèi)傷發(fā)熱為20.41±6.87小時(shí)，對(duì)照組為29.67±12.82小時(shí)，治療組與對(duì)照組之間比較退熱時(shí)間有明顯差異（P<0.001），而治療組之間無(wú)差別（P>0.05）。治療前治療組外感發(fā)熱WBC計(jì)數(shù)為（12.42±7.68）×109，內(nèi)傷發(fā)熱WBC計(jì)數(shù)為（13.64±6.92）×109，對(duì)照組WBC計(jì)數(shù)為（12.86±8.96）×109；治療組血漿CRP濃度外感發(fā)熱組16.39±5.37mg/L，內(nèi)傷發(fā)熱組為17.36±7.14mg/L，對(duì)照組為16.79±6.46mg/L；血漿PCT濃度外感發(fā)熱組為3.13±2.65ng/ml，內(nèi)傷發(fā)熱組為3.62±2.94ng/ml，對(duì)照組為3.53±2.32ng/ml，各組之間均無(wú)明顯差別。治療3日后，治療組外感發(fā)熱WBC計(jì)數(shù)為（6.67±3.24）×109，內(nèi)傷發(fā)熱WBC計(jì)數(shù)為（6.15±4.21）×109，對(duì)照組WBC計(jì)數(shù)為（8.76±5.31）×109；血漿CRP濃度外感發(fā)熱組10.13±6.28mg/L，內(nèi)傷發(fā)熱組為11.32±4.93mg/L，對(duì)照組為13.17±4.86mg/L；血漿PCT濃度外感發(fā)熱組為0.79±0.49ng/ml，內(nèi)傷發(fā)熱組為0.84±0.58ng/ml，對(duì)照組為1.04±0.97ng/ml，治療前后同組相比均有顯著差異（P<0.001）。治療后治療組與對(duì)照組之間亦有明顯差異（P<0.01），但外感發(fā)熱和內(nèi)傷發(fā)熱之間比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。其結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 研究人員WBC計(jì)數(shù)、血漿PCT、PCT濃度比較表

討論

中藥在治療發(fā)熱類(lèi)疾病中扮演中重要角色，隨著病原微生物對(duì)各類(lèi)抗生素的耐藥，中藥在治療各類(lèi)感染性疾病中愈顯重要。隨著對(duì)祖國(guó)傳統(tǒng)藥材在治療感染性疾病研究的不斷深入，各種中藥的成分及對(duì)感染性疾病的作用機(jī)制有了進(jìn)一步明確。人體感染后，由于機(jī)體產(chǎn)生的多種炎癥反應(yīng)形成“瀑布效應(yīng)”，使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，甚至出現(xiàn)失控，從而導(dǎo)致以細(xì)胞自身性破壞為特征的全身性炎癥反應(yīng)。炎癥因子中CRP、PCT為主要的炎性因子，它們血漿濃度的高低在一定程度上反映了炎癥反應(yīng)失控狀況，在感染性疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵作用的介質(zhì)之一[3]。這些細(xì)胞因子也作為內(nèi)生性致熱原，作用于體溫中樞引起人體自身的發(fā)熱。柴胡、桂枝、葛根、黃芩、羚羊角粉、連翹、金銀花、青蒿、石膏等中藥含有多種生物堿類(lèi)、黃酮類(lèi)、揮發(fā)油、多糖、酚酸類(lèi)等成分，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、平滑肌等具有廣泛的藥理作用，具有顯著的免疫抑制作用，其對(duì)脾臟指數(shù)、單核巨噬細(xì)胞的吞噬系數(shù)α及補(bǔ)體活性具有抑制作用。在臨床應(yīng)用中不僅具有廣譜的抗菌、抗病毒作用，而且能調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境和體溫中樞，緩解臨床發(fā)熱癥狀，也能調(diào)節(jié)人體免疫力，增強(qiáng)人體的抗病能力[4、5]。有研究認(rèn)為，其抗炎機(jī)制與抑制炎癥介質(zhì)PGE2、促炎細(xì)胞因子TNF-α，IL-1β的生成以及氧化產(chǎn)物MDA的生成有關(guān)[6]。除了自身這種作用外，對(duì)抗生素的藥效亦起協(xié)同作用，能增強(qiáng)抗生素抗微生物的效應(yīng)[7]。這種作用在單味中藥使用和聯(lián)合中藥使用中的強(qiáng)度均不一樣，而不同中藥組合的臨床療效大相徑庭。我們的研究顯示：中藥治療細(xì)菌性發(fā)熱具有退熱時(shí)間快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)特點(diǎn)。主要因?yàn)榈谝环街械穆辄S、桂枝、柴胡，第二方中的羚羊角粉、金銀花均具有發(fā)汗作用，體溫隨著出汗而降至正常。第一方中的黃芩、葛根、赤芍，進(jìn)一步促進(jìn)血液循環(huán)，改善肌肉和皮膚血液循環(huán)，有利于汗液排出。第二方中的生大黃具有強(qiáng)烈的泄下作用，通過(guò)腸道排泄恢復(fù)正常體溫。因此，中藥能迅速降低發(fā)熱患者的體溫。中藥在體內(nèi)的代謝比較緩慢，藥物半衰期長(zhǎng)，能較長(zhǎng)時(shí)間的維持正常體溫。且二方中均使用了石膏，此藥有清熱瀉火，除煩止渴，而且含有大量的金屬離子，補(bǔ)充大量出汗和腹瀉時(shí)丟失的離子。從治療組WBC計(jì)數(shù)、血漿PCR、PCT濃度下降情況來(lái)分析，使用中藥組的患者要比未使用者下降明顯，說(shuō)明中藥治療細(xì)菌性發(fā)熱的機(jī)制之一可能是抑制炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少炎癥因子對(duì)人體各組織、器官和細(xì)胞的損害，有利于疾病患者早期康復(fù)。另外，中藥能增加抗菌藥物的活性，經(jīng)治療后患者病程明顯縮短。因其調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境作用，患者在中藥治療后體溫不再上升。

中藥在治療細(xì)菌性發(fā)熱的臨床效果機(jī)制愈來(lái)愈受到醫(yī)學(xué)界的重視，其抑制炎癥因子的進(jìn)一步釋放只是其中機(jī)制之一，有很多機(jī)制目前仍未完全闡明。隨著中藥學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入，其治療感染性疾病的機(jī)理會(huì)越來(lái)越明確。

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