細胞外調節(jié)蛋白激酶與腫瘤壞死因子α的研究進展

【摘 要】 近年來，研究者發(fā)現(xiàn)絲裂原活化蛋白激(mitogen-activated protein kinase， MAPK)信號通路與炎癥反應的關系密切，而細胞外調節(jié)蛋白激酶( extracellular-signal regulated protein kinases，ERK)是迄今為止MAPK 家族中研究得較為透徹的一個成員，本文通過綜述近年來關于ERK信號通路與腫瘤壞死因子α研究進展的文獻，探討ERK信號通路與炎癥反應的關系。

【關鍵詞】 ERK信號通路；TNF-α；炎癥反應

【中圖分類號】 R329.2+6【文獻標識碼】 B細胞外調節(jié)蛋白激酶是脯氨酸導向的絲氨酸、蘇氨酸激酶[1]，在1991年由Sturgill等人在哺乳動物細胞鑒定出，它廣泛存在于哺乳動物細胞中，可參與細胞增殖、轉化、分化、表達等信號傳導。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是一種自分泌細胞因子[2]，在一定條件下可引發(fā)炎癥反應[3]，并可刺激免疫細胞產生更多的炎性因子和介質。

有研究發(fā)現(xiàn)，ERK通路不僅參與調控PDGF、NGF、EGF等生長因子引起的細胞反應，并可被TNF-α、白介素(IL)-1[4]等激活，在應激刺激、細菌產物等引起的細胞反應中發(fā)揮重要調控作用，如LPS在人單核細胞中主要通過raf-1/MEK1-MEK2/ERK1- ERK2信號途徑啟動TNF-α基因轉錄，并且TNF-α生成后可經TNFR1激活ERK1/2等信號通路，誘導IL-6、IL-8的合成，促進炎癥反應的進行。以RAW264.7巨噬細胞為研究對象，應用TNF翻譯報告系統(tǒng)觀察其在LPS作用下MAPKs的反應，結果顯示， MAPKs是TNF-α轉錄和翻譯所必需的，當使用MEK1/MEK2（ERK1/2的上游活化形式）特異性抑制劑U0126使單核細胞在LPS刺激下的TNF-α、IL-1、PGE2的分泌量受抑制， 其中TNF-α和IL-1的分泌抑制發(fā)生于mRNA水平，因此該研究認為ERK是單核細胞對炎性反應的最重要環(huán)節(jié)。Dziarske[5]等在實驗中發(fā)現(xiàn)，ERK通路抑制劑PD98059可通過特異性地抑制ERK通路上游激酶MEK1/2而阻斷ERK信號通路的激活，進而能抑制CD3/PMA或CD3/CD28共刺激T細胞時產生TNF-α、IL-3、IFN-γ及IL-1[6]，說明ERK通路抑制劑可阻斷炎癥反應的發(fā)展，目前已有包括ERK信號通路抑制劑U0126等在內的多條通路的多種抑制劑問世，并且其抑制作用作用強，特異性好，可抑制多種炎癥介質的激活，一旦通過臨床試驗，應用前景必將廣泛[7]。

TNF-α可誘導產生炎癥，并在細胞的生長調節(jié)、炎癥、病毒復制等進程中起到重要的作用。有研究表明[8]，TNF-α可通過激活p-38、ERK1/2及C-JNK引起基質金屬蛋白酶活性增加，從而加速水分的丟失、細胞外基質的降解和細胞凋亡、介導髓核細胞的退變。王麗[9]等在實驗中發(fā)現(xiàn)，在無血清培養(yǎng)的條件下，TNF-α處理的細胞能迅速刺激ERK的磷酸化， ERK沉默的FBJ-LL細胞的生長速度明顯降低，結果說明TNF-α可通過ERK信號通路誘發(fā)細胞生長。另據(jù)報道，燙傷膿毒癥后肺、肝、腎組織內的ERK均呈現(xiàn)不同程度的活化，給予ERK2抑制劑AG126后ERK活化受到明顯抑制，同時各組織中TNF-α基因及蛋白質表達水平明顯下調，實驗表明，ERK信號通路參與了嚴重燒傷后金黃色葡萄球菌感染所致的炎癥反應，在早期對此進行有針對性的干預可有效緩解多器官功能失調的發(fā)生[10]。

細胞內信號傳導途徑較多，一條通路可被多種因子激活，一種因子亦可同時激活多條信號通路，ERK信號通路及TNF-α在生物體內介導著廣泛的細胞反應，其失調可引起各種生物學功能異常，由以上綜述可見ERK信號通路與TNF-α之間并非單純的順序誘發(fā)，而是相互影響，互相關聯(lián)的，對于兩者關系的研究有助于尋找炎癥反應中的關鍵因子，以幫助選擇藥物作用的分子靶，然而ERK 通路與炎癥因子TNF-α的關系，及兩者在炎癥發(fā)展過程中的作用尚有待進一步研究，例如ERK信號通路在TNF-α不同受體活化下所扮演的角色是什么？TNF-α與ERK信號通路相互作用的樞紐又是什么？相信這些問題在不久的將來會被一一解決。

參考文獻

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