靜脈滴注國產(chǎn)左西孟旦治療急性失代償性心力衰竭患者的療效分析

【摘 要】：目的：探討國產(chǎn)左西孟旦注射液治療急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）的療效。方法：收集2011年3月至2013年12月我院收治的ADHF患者并隨機(jī)分為兩組，即觀察組和對(duì)照組，各62例，觀察組給予左西孟旦治療，對(duì)照組給予多巴酚丁胺治療。124例患者中接受Swan-Ganz導(dǎo)管檢查并達(dá)到評(píng)價(jià)指標(biāo)者[肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）≥15mmHg、心臟指數(shù)≤2.5 L·min-1·m-2]進(jìn)行有創(chuàng)血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，每組各28例。結(jié)果：治療24h后，觀察組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較基線顯著升高[（31.56±9.69）%與（28.44±7.08）%，P<0.01]，LVEF相對(duì)于基線變化值在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（3.11±6.90）%與（3.00±6.63）%，P>0.05]。治療24h后，觀察組PCWP相對(duì)于基線下降值較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（-8.90 ±7.14）mmHg與（-5.64±6.83）mmHg，P=0.04]。用藥3d后，血漿N末端B型利鈉肽原較基線變化率在觀察組顯著大于對(duì)照組[（-22.36 4-38.98）%與（-8.56±42.42）%，P<0.01]。用藥后24h，觀察組呼吸困難改善較對(duì)照組顯著。結(jié)論：國產(chǎn)左西孟旦對(duì)ADHF患者提高LVEF的作用與多巴酚丁胺差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，更顯著降低PCWP和N末端B型利鈉肽原水平，改善癥狀，耐受性和安全性良好。

【關(guān)鍵詞】：充血性心力衰竭 左西孟旦 多巴酚丁胺

左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，具有鈣增敏、開放KATP鉀離子通道和抑制磷酸二酯酶Ⅲ等多重效應(yīng)[1]，目前已成為急性心力衰竭指南允許應(yīng)用治療急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）的新藥。本研究旨在探討國產(chǎn)左西孟旦治療ADHF的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

自2011年3月至2013年12月，在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且受試者簽署知情同意書后，在我院順序入選年齡在18-75歲、紐約心臟功能分級(jí)（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%的ADHF患者124例，其中接受Swan-Ganz導(dǎo)管檢查并達(dá)到評(píng)價(jià)指標(biāo)[2][肺毛細(xì)血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≥15mmHg、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）≤2.5 L·min-1·m-2]者56例與其他患者均通過隨機(jī)信封方法分入觀察組和對(duì)照組各62例（其中每組Swan-Ganz導(dǎo)管檢查達(dá)到評(píng)價(jià)指標(biāo)者各28例）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓>180mmHg或<90mmHg、惡性心律失常、器質(zhì)性心臟瓣膜病、肥厚型和限制型心肌病、1周內(nèi)確診的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、嚴(yán)重的肝或腎功能不全、嚴(yán)重原發(fā)肺部疾病以及3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者。研究期間剔除共3例（2.4%），觀察組1例（0.8%），對(duì)照組2例（1.6%）；脫落9例（7.3%），觀察組4例（3.2%），對(duì)照組5例（4.0%）；剔除或脫落的主要原因?yàn)榛颊呤гL或不能滿足入組條件。

2.2 治療方法

所有患者在接受常規(guī)心力衰竭治療的基礎(chǔ)上分別用藥。觀察組：接受左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：061201，規(guī)格：12.5mg/5ml），療程24h，首先負(fù)荷量12ug/kg，10 min靜脈注射，隨后維持量0.1ug·kg-1·min-1靜脈滴注，如患者能耐受，則2h后增加劑量到0.2ug·kg-1·min-1，持續(xù)靜脈滴注。對(duì)照組：給予鹽酸多巴酚丁胺注射液（上海第一生化制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：070402，規(guī)格：20mg/2 ml），療程24h，以2ug·kg-1·min-1靜脈滴注開始，如患者能耐受，則2h后加到4ug·kg-1·min-1持續(xù)靜脈滴注。治療結(jié)束后，受試者接受為期5～7d的住院觀察。在此期間進(jìn)行心臟超聲檢測(cè)（統(tǒng)一的操作培訓(xùn)后采用Simpson法），檢測(cè)呼吸困難改善及全身臨床癥狀評(píng)估程度、心功能分級(jí)改善程度、血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。滿足Swan-Ganz導(dǎo)管評(píng)價(jià)指標(biāo)者于給藥后1、2、3、4、6和24h時(shí)進(jìn)行有創(chuàng)血液動(dòng)力學(xué)檢查，監(jiān)測(cè)PCWP、CI、心輸出量（cardiac output，CO）、肺動(dòng)脈平均壓（pulmonary average mean pressure，PAMP）、每搏量（stroke volume，SV）和體循環(huán)阻力（systemic vascular resistance，SVR），并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和安全性評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，療效評(píng)價(jià)將分別進(jìn)行全分析集（FAS）與符合方案分析集（PPS），正態(tài)分布的計(jì)量資料組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組內(nèi)比較采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)，組間比較為在檢驗(yàn)各中心方差齊性后，使用調(diào)整中心效應(yīng)和基線效應(yīng)的協(xié)方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用調(diào)整中心效應(yīng)的Cochran mantel-haenszel χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各基線指標(biāo)比較

在滿足Swan-Ganz導(dǎo)管檢查并達(dá)到評(píng)價(jià)指標(biāo)者及其他病例，觀察組和對(duì)照組間的年齡、性別、血壓、心率、治療心力衰竭基本用藥（B受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、強(qiáng)心藥、利尿劑、擴(kuò)血管藥及正性肌力藥）方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；心力衰竭病因（缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病和瓣膜性心臟病術(shù)后）在兩組間也無顯著差異。

2.2 用藥24h后兩組心臟超聲和血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

（1）超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：治療24 h后，各組組內(nèi)與基線水平比較：LVEF均顯著升高，左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）均顯著降低（P<0.01）；SV在觀察組顯著升高（P=0.03），左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）在對(duì)照組顯著降低（P<0.01）。組間比較：LVEF，LVEDD，LVESD和SV相對(duì)于基線變化值在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P>0.05）。

（2）血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：治療24h后，組內(nèi)比較：PCWP、CI、CO、PAMP和SV在兩組內(nèi)均較基線水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P<0.05或<0.01），SVR僅在觀察組較基線水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。組間比較：PCWP、CI、SVR和CO相對(duì)于基線變化值在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04、P=0.01、P=0.01、P=0.01）。

2.3 用藥3d后兩組NT-proBNP的變化

用藥3d后，兩組NT-proBNP水平均較基線顯著下降，NT-proBNP較基線的變化值和變化率在觀察組均顯著大于對(duì)照組[（-1681.4±2477.58） fmol/L與（-925.59±2441.00） fmol/L，P=0.01；（-22.36±38.98）%與（-8.56±42.42）%，P<0.01]。

2.4 用藥前后兩組臨床改善情況

（1）呼吸困難改善程度評(píng)分：用藥后24h，觀察組和對(duì)照組呼吸困難好轉(zhuǎn)（28.8%與23.4%），明顯好轉(zhuǎn)（15.3%與7.21%），無變化（55.8%與69.3%），兩組間差異顯著（P=0.04）。其他時(shí)點(diǎn)兩組之間呼吸困難改善程度評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P>0.05）；（2）心功能分級(jí)：用藥后24h及用藥后5-7d心功能分級(jí)改善情況，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P>0.05）；（3）其他：用藥后24h及5～7d，兩組之間水腫、肝大、頸靜脈怒張、肺部干與濕啰音狀況以及24 h尿量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P>0.05）。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

（1）用藥前后生命體征變化：與對(duì)照組比較，觀察組用藥后1、2、3、4、6和24 h的收縮壓和舒張壓均顯著降低（均為P<0.05或<0.01）?；€和用藥后5～7 d收縮壓和舒張壓在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P>0.05）。心率變化、心律失常情況、肝腎功能等安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，在用藥前后未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化，用藥前后兩組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P>0.05）；

（2）不良事件：觀察組和對(duì)照組不良事件發(fā)生率（28.07%與38.60%，P=0.09）、不良反應(yīng)發(fā)生率（7.02%與8.77%，P=0.62）、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（1.75%與3.51%，P=0.68）、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率（0.88%與1.75%，P=1.00）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

左西孟旦是一種新型的鈣增敏劑，通過提高收縮部位對(duì)Ca2+的敏感性而產(chǎn)生正性肌力作用，特點(diǎn)是可提高心肌收縮力而不增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷或Ca2+濃度，同時(shí)不影響心率、不增加心肌耗氧量。另外，左西孟旦的正性肌力作用也不會(huì)受到β受體阻滯劑的影響，可以同時(shí)合并應(yīng)用[3]。研究表明，左西孟旦可很好地改善急性期血液動(dòng)力學(xué)和180d生存率的作用[4]。

本研究結(jié)果表明左西孟旦治療24h后，LVEF均較基線顯著升高，LVESD均較基線水平顯著降低，其提高LVEF和降低LVESD的水平與多巴酚丁胺差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Swan-Ganz導(dǎo)管檢查患者的數(shù)據(jù)則顯示，左西孟旦治療24h后，PCWP和SVR降低、CO和CI升高，均較對(duì)照組更顯著。因此，總的說來，左西孟旦較多巴酚丁胺能更好地改善ADHF患者的血液動(dòng)力學(xué)，在減低肺淤血的同時(shí)提高心輸出量，并降低體循環(huán)阻力。文獻(xiàn)也報(bào)告，左西孟旦有利于改善慢性心力衰竭患者血液動(dòng)力學(xué)，能增強(qiáng)心肌收縮力同時(shí)具有擴(kuò)血管作用[5-6]。

左西孟旦治療72h后，使NT-proBNP水平顯著降低，這一降低于用藥后第3天出現(xiàn)，可能與左西孟旦的活性代謝產(chǎn)物濃度在用藥后第3天達(dá)峰有關(guān)[1]。NT-proBNP水平顯著降低可以部分反映急性左心衰竭的治療效果，觀察組治療3d的NT-proBNP較基線的變化值和變化率顯著大于對(duì)照組，表明左西孟旦較多巴酚丁胺具有更好的緩解急性左心衰竭的作用。有研究[7]入選了1327例急性心力衰竭患者，結(jié)果表明左西孟旦較多巴酚丁胺顯著降低用藥后24h的B型利鈉肽水平。Parissis等[8]的研究也表明，左西孟旦顯著降低用藥后的NT-proBNP和腫瘤壞死因子-α水平，而對(duì)照組治療前后未改變。

臨床改善情況，觀察組在用藥后24h時(shí)呼吸困難改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，這也來自于其迅速降低PCWP和增加CO的作用；在心功能分級(jí)、肺部啰音等其他臨床體征上雖都有不同程度的改善，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在安全性評(píng)價(jià)中，與對(duì)照組比較，觀察組用藥后1、2、3、4和24h的收縮壓和舒張壓均顯著降低，但最低的血壓平均水平分別是106.90mmHg和66.21mmHg，均在無任何臨床不適主訴的安全水平，血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)也顯示左西孟旦治療后SVR水平降低，表明了觀察組在降低PCWP和增加CO的作用同時(shí)還具有血管擴(kuò)張的作用，從而降低了急性心力衰竭時(shí)的后負(fù)荷，其藥理基礎(chǔ)是左西孟旦可以激活A(yù)TP依賴的鉀通道。心率變化、肝腎功能等安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)在用藥前后未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化。在總體不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生率上，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但心律失常的發(fā)生率，對(duì)照組顯著高于觀察組，可能與多巴酚丁胺興奮β1和β2受體并增加鈣內(nèi)流從而在增加CO的同時(shí)增加心肌耗氧有關(guān)，而左西孟旦不增加惡性心律失常的發(fā)生率[1]。

綜上所述，國產(chǎn)左西孟旦對(duì)ADHF患者具有更好的降低PCWP、增加CO和降低SVR的作用，同時(shí)能降低NT-proBNP水平和改善呼吸困難，耐受性和安全性良好。

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