試論仿制藥研發(fā)過(guò)程中的專利問(wèn)題

新藥研發(fā)是一項(xiàng)周期長(zhǎng)、投入大、不可預(yù)測(cè)、因素多的系統(tǒng)性工程，具有高度風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)多數(shù)藥企以仿制為主，只有極少數(shù)企業(yè)能做到創(chuàng)新與仿制并存，在知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面，兩類企業(yè)都側(cè)重于避免侵權(quán)。因此，在新藥開(kāi)發(fā)中，專利問(wèn)題是直接影響新藥開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)許多大中型制藥企業(yè)在新藥研發(fā)立項(xiàng)前，就啟動(dòng)相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)進(jìn)程，從而做到對(duì)新藥研發(fā)的全方位、全過(guò)程的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

筆者就在藥企多年的實(shí)際工作，就仿制藥物研發(fā)過(guò)程中的專利問(wèn)題，提出以下思考和建議，主要是立項(xiàng)前的全面檢索專利，立項(xiàng)時(shí)的全面進(jìn)行專利侵權(quán)評(píng)估和持續(xù)跟蹤，開(kāi)發(fā)時(shí)的創(chuàng)新點(diǎn)積極保護(hù)以及及時(shí)關(guān)注專利法有關(guān)藥品研發(fā)的專利規(guī)定。

一、立項(xiàng)前全面檢索專利

由于新藥開(kāi)發(fā)的特殊性，通常在上萬(wàn)個(gè)候選化合物中選擇出一種具有活性的化合物用作藥用，通常在臨床前或臨床階段沒(méi)有通用名，僅有IUPAC命名，而有些藥物的化合物專利從markush（通式）結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)，如果僅利用關(guān)鍵詞檢索，其漏檢的可能性較大。建議使用一些比較專業(yè)的數(shù)據(jù)庫(kù)如Scifinder、Pharmaproject、reaxys、proquest dialog等，可以使用Scifinder與商業(yè)專利檢索數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)合的檢索方式，一般藥物在專利中的報(bào)道分為兩種，具體物質(zhì)和markush（通式）結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，在Scifinder中，具體的物質(zhì)被收錄在registry數(shù)據(jù)庫(kù)里，通式結(jié)構(gòu)被收錄在mappat數(shù)據(jù)庫(kù)中，所以要獲得物質(zhì)相關(guān)的所有專利，就要在Scifinder中用結(jié)構(gòu)檢索或者CAS號(hào)檢索進(jìn)行具體物質(zhì)檢索與markush通式結(jié)構(gòu)檢索組合去重，再在如proquest dialog的商業(yè)專利數(shù)據(jù)庫(kù)中補(bǔ)充檢索，可以盡可能的查全和縮短工作時(shí)間。對(duì)于沒(méi)有商業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)的企業(yè)利用一些免費(fèi)的官方網(wǎng)站如國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索系統(tǒng)（http：//www.sipo.gov.cn/zljs/），國(guó)家重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)專利信息服務(wù)平臺(tái)（http：//www.chinaip.com.cn/）、美國(guó)專利商標(biāo)局查詢（http：//www.uspto.gov/）、歐洲專利局（http：//www.epo.org/）進(jìn)行國(guó)際專利分類號(hào)（IPC）檢索與其它綜合檢索方式聯(lián)合檢索。

二、立項(xiàng)時(shí)全面進(jìn)行專利侵權(quán)評(píng)估和持續(xù)跟蹤

研發(fā)立項(xiàng)時(shí)，避免擬立項(xiàng)的新藥研發(fā)項(xiàng)目可能侵犯相關(guān)藥品專利權(quán)，即要了解相關(guān)藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況，重點(diǎn)是核心的化合物專利、晶型專利、目標(biāo)適應(yīng)癥專利、擬采用的合成工藝專利、制劑專利的地域分布、保護(hù)期限、是否中國(guó)授權(quán)等真實(shí)的法律狀態(tài)信息和授權(quán)的保護(hù)范圍。認(rèn)真分析項(xiàng)目與專利的權(quán)利要求，對(duì)于近期不可能繞開(kāi)的授權(quán)專利，在掌握充分證據(jù)的情況下，提出無(wú)效宣告請(qǐng)求；對(duì)于未授權(quán)的，可以提公眾意見(jiàn)，使其盡可能不授權(quán)或使其授權(quán)范圍縮小，掃清研發(fā)障礙；對(duì)于沒(méi)有充分證據(jù)的情況下，可以通過(guò)尋求許可、轉(zhuǎn)讓或合作等方式開(kāi)發(fā)。

另外根據(jù)我國(guó)專利法的規(guī)定，國(guó)內(nèi)專利申請(qǐng)從申請(qǐng)日到公開(kāi)日，有18個(gè)月的保密期，在此期間上述處于保密狀態(tài)的藥品專利信息無(wú)法通過(guò)公開(kāi)的檢索平臺(tái)得到，解決方法是連續(xù)跟蹤公開(kāi)的專利申請(qǐng)信息并密切關(guān)注其法律狀態(tài)信息。另外PCT申請(qǐng)進(jìn)入我國(guó)國(guó)家階段的時(shí)間為從優(yōu)先權(quán)日起算30個(gè)月，可以寬限2個(gè)月，對(duì)研發(fā)構(gòu)成障礙的未進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的PCT專利，要密切跟蹤其是否進(jìn)入中國(guó)，以及在中國(guó)的法律狀態(tài)信息。

在研發(fā)立項(xiàng)階段，具有中國(guó)同族專利申請(qǐng)的歐美專利的法律狀態(tài)信息對(duì)于我們?cè)u(píng)價(jià)中國(guó)專利的法律狀態(tài)具有重要的參考價(jià)值，特別是審查文檔中，審查員引入的參考文獻(xiàn)，對(duì)于尋找無(wú)效證據(jù)、公眾意見(jiàn)陳述證據(jù)都有重要的作用。由此可知各國(guó)的法律狀態(tài)信息對(duì)于立項(xiàng)的專利評(píng)估是非常有意義的，常用的中美歐法律狀態(tài)的查詢方法有：

1、中國(guó)法律狀態(tài)檢索：

入口1：中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局法律狀態(tài)檢索，http：//search.sipo.gov.cn/zljs/searchflzt.jsp只提供中國(guó)1985年至今公告的中國(guó)專利法律狀態(tài)信息。

入口2：國(guó)家重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)專利信息服務(wù)平臺(tái)http：//www.chinaip.com.cn/，點(diǎn)擊石油化工產(chǎn)業(yè)進(jìn)入檢索框，用申請(qǐng)?zhí)柣蛘吖_(kāi)號(hào)進(jìn)行檢索，在結(jié)果中點(diǎn)擊法律狀態(tài)進(jìn)行查看。

2、美國(guó)專利法律狀態(tài)檢索：進(jìn)入美國(guó)專利商標(biāo)局查詢http：//patft.uspto.gov/，進(jìn)入后，點(diǎn)擊public pair public pair→輸入驗(yàn)證碼→輸入申請(qǐng)?zhí)?、專利?hào)等號(hào)碼信息查詢→Status為法律狀態(tài)。

3、歐洲專利法律狀態(tài)檢索

查詢方法1：登陸http：//worldwide.espacenet.com/advancedSearch？locale=en_EP，對(duì)應(yīng)簡(jiǎn)單檢索和高級(jí)檢索，檢索入口有申請(qǐng)?zhí)?，公開(kāi)號(hào)，申請(qǐng)日期，公開(kāi)日期，優(yōu)先權(quán)號(hào)，申請(qǐng)人等11個(gè)檢索入口，高級(jí)檢索可以進(jìn)行字段間的簡(jiǎn)單邏輯組配檢索。點(diǎn)擊檢索結(jié)果左側(cè)欄中的INPADOC legal status可以查看各國(guó)法律狀態(tài)。需要注意：inpadoc提供的法律狀態(tài)信息依賴于各國(guó)專利局，因?yàn)闇笃诘仍虿荒艽_保其時(shí)效性和準(zhǔn)確性，僅供參考。

查詢方法2：登陸https：//register.epo.org/regviewer，對(duì)應(yīng)簡(jiǎn)單檢索和高級(jí)檢索，檢索入口有申請(qǐng)?zhí)?，公開(kāi)號(hào)，申請(qǐng)日期，公開(kāi)日期，優(yōu)先權(quán)號(hào)，申請(qǐng)人等11個(gè)檢索入口，高級(jí)檢索可以進(jìn)行字段間的簡(jiǎn)單邏輯組配檢索。如輸入專利號(hào)后在左側(cè)有縱覽數(shù)據(jù)，法律狀態(tài)，事件歷史，引用文獻(xiàn)，同族專利，審查過(guò)程文件六種顯示類別，進(jìn)行相應(yīng)查看即可。需要注意：該數(shù)據(jù)庫(kù)只提供歐洲專利申請(qǐng)或者指定歐洲的PCT專利申請(qǐng)的法律狀態(tài)，所以不能提供其他國(guó)家的信息。

三、開(kāi)發(fā)時(shí)創(chuàng)新點(diǎn)的及時(shí)保護(hù)

近年來(lái)，許多跨國(guó)藥企為了延長(zhǎng)其一線專利藥品的獨(dú)占銷售時(shí)間，通常采取申請(qǐng)組合專利的策略，即通式結(jié)構(gòu)專利為首，在該專利到期前又申請(qǐng)衍生物專利（如溶劑化物、水合物、晶型等），最后再申請(qǐng)藥物組合物專利、藥物用途專利等，以延長(zhǎng)該專利藥的市場(chǎng)壟斷期限。

在仿制藥的研發(fā)過(guò)程中，醫(yī)藥企業(yè)不應(yīng)僅立足于仿制，而是要做到仿創(chuàng)結(jié)合，在仿制藥的基礎(chǔ)上自行開(kāi)發(fā)該藥后續(xù)衍生物的專利技術(shù)。如在仿制藥的研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)在檢索的基礎(chǔ)上，注意對(duì)原有工藝的優(yōu)化，申請(qǐng)新的制備方法專利，找到新晶型、水合物、溶劑化物、新的復(fù)方、新的制劑組合物等新的創(chuàng)新點(diǎn)并積極的申請(qǐng)專利，形成具有競(jìng)爭(zhēng)價(jià)值的一系列專利。做到所開(kāi)發(fā)藥物不與新晶型、水合物、溶劑化物等衍生物專利中的任何一個(gè)專利藥品產(chǎn)生侵權(quán)行為，在國(guó)內(nèi)原始化合物專利到期后，可以真正市場(chǎng)，而不受衍生物專利的阻礙。

四、關(guān)注專利法關(guān)于藥品研發(fā)階段的特殊規(guī)定：

將藥品的試驗(yàn)研究行為排除在專利侵權(quán)行為之外，多數(shù)國(guó)家對(duì)此都有較為明確的法律規(guī)定“美國(guó)是率先對(duì)此作出立法的國(guó)家之一”，例如Bolar例外，“美國(guó)專利法第271條（e）款中規(guī)定：在美國(guó)制造、使用、許諾銷售、銷售或者向美國(guó)進(jìn)口被授予專利的發(fā)明的行為，如果單純是為了依照有關(guān)法律的規(guī)定獲得并提供為制造！使用或者銷售藥品或者獸醫(yī)用生物產(chǎn)品所要求的有關(guān)信息，則不構(gòu)成侵犯專利權(quán)的行為?！睔W洲共同體專利公約（eommunityPatenteonvention）第27條（b）項(xiàng)規(guī)定：“為試驗(yàn)?zāi)康亩鴱氖碌呐c專利發(fā)明的客體有關(guān)的行為被免除侵權(quán)責(zé)任”。

我國(guó)2010版專利法第69條第5項(xiàng)等同于美國(guó)的Borla例外抗辯：規(guī)定為提供行政審批所需要的信息，制造、使用、進(jìn)口專利藥品或者專利醫(yī)療器械的，以及專門為其制造、進(jìn)口專利藥品或者專利醫(yī)療器械的，不構(gòu)成侵犯專利權(quán)。此條款明確研發(fā)階段更有利于仿制藥物的研發(fā)與生產(chǎn)。

2013年11月13日公開(kāi)的《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案（草案）征求意見(jiàn)稿，刪除原19條：“對(duì)他人已獲得中國(guó)專利權(quán)的藥品，申請(qǐng)人可以在該藥品專利期屆滿前2年內(nèi)提出注冊(cè)申請(qǐng)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》?！贝诵拚刚髑笠庖?jiàn)稿如果能通過(guò)并實(shí)施，與2010版專利法關(guān)于藥物在研發(fā)階段不侵犯專利權(quán)的條款呼應(yīng)。國(guó)內(nèi)藥企可以充分利用專利法第69條第5項(xiàng)仿制專利有效期內(nèi)的藥物，作好藥品審批的一切準(zhǔn)備；一旦原創(chuàng)者的化合物專利期滿，立刻申請(qǐng)上市，利用其較好的制劑質(zhì)量和相對(duì)低廉的價(jià)格搶占市場(chǎng)，取得利潤(rùn)。

新藥開(kāi)發(fā)中，查全專利并獲得真實(shí)的法律狀態(tài)信息，對(duì)侵權(quán)分析評(píng)估非常重要。因此，在新藥研發(fā)立項(xiàng)前，就啟動(dòng)相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)進(jìn)程，從而做到對(duì)新藥研發(fā)的全方位、全過(guò)程的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。在避免侵權(quán)的同時(shí)，注意對(duì)原有工藝的優(yōu)化，申請(qǐng)新的制備方法專利，找到新晶型、水合物、溶劑化物等并申請(qǐng)新專利，形成具有競(jìng)爭(zhēng)價(jià)值的一系列專利。