口服普萘洛爾治療40例面頸部嬰幼兒血管瘤的臨床觀察

張莉　陳涌　依光叫

[摘要]目的：評價普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效及不良反應。方法：對40例面頸部血管瘤患兒進行口服普萘洛爾治療，并以32例強的松治療的血管瘤患兒作對照。治療組予口服普萘洛爾2mg/（kg·d），分2次服用。住院治療3～4天，為安全起見，第1天服全量的1/4，第2天服全量的1/2，第3天服全量。若無異常就可出院，且出院后繼續(xù)按原劑量服藥。每2～3周復診1次，并觀察瘤體的大小、質地、顏色，隨訪和同時針對藥物的不良反應進行處置；對照組采用口服強的松3mg/（kg·d），隔日1次，晨起時頓服，兩組患者各自用藥后，根據病變的生長、萎縮并穩(wěn)定或服藥時間滿6個月為停藥指征。按4級評分法（優(yōu)、好、中、差）對近期療效進行評價。結果：療效統(tǒng)計，治療組：優(yōu)12例（30.00%），好21例（52.50%），中5例（12.50%），差2例（5.00%），有效率82.50%；對照組：優(yōu)5例（15.62%），好9例（28.12%），中12例（37.50%），差6例（18.75%），有效率43.75%。治療組與對照組的有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組不良反應發(fā)生率7.5%，對照組為56.25%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤的方法有效，不良反應少，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]血管瘤；嬰幼兒；普萘洛爾；強的松

[中圖分類號]R739.5 [文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455（2014）14-1177-04

Clinical observation of propranolol taken orally to 40 cases of infantile haemangiomas

ZHANG Li，CHEN Yong，YI Guang-jiao

（Department of Oral and Maxillofacial Surgery，The Second People's Hospital of Yunnan Province， Kunming 650021，China）

Abstract：Objective To investigate the clinical efficacy and adverse effects of propranolol taken orally infantile haemangiomas. Methods Between February 2010 and February 2013，40 infants with heamangiomas were used as study group by using propranolol. At a dose of 2.0mg/（kg·d），by dividing into 2 times with continuous medication.The patients were hospitalized for 3～4 days.For security， the first day used 1/4 of the full does， the second day used 1/2 of full does ，and the third day used the full does. If there was no abnormal phenomena， continued medication with former does after they leaved the hospital. Take a subsequent visit after 2～3 weeks，observing and recording the changes of tumor size， texture and color， the adverse effects after medication were observed and managed accordingly at a regular interval. 32 infants with heamangiomas were used as control group materials by using prednisone. At a dose of 3mg/（kg·d）， the next day before 8 am. Taken at a draught. After the treatment between these two groups ， the withdrawal indications were the growth of tumor，the shrink and stabilize of tumor or taking time to 6 months. The short-term results were evaluated by using a 4-point scale system （excellent， good， moderate， poor）. Results In group of propranplol orally. The overall response of excellent were 12patients（30.00%）.good were 21patients（52.50%）.moderate were 5 patients（12.50%），poor were 2 patients（5.00%） and the efficiency was 82.50%.In control group excellent were 5 patients（15.62%）.good were 9 patients （28.12）.moderate were 12 patients （37.50%）.poor were 6 patients（18.75），and the efficiency was 43.75%.There was significant difference （P<0.05）.between these two groups，analysis show that effect and adverse reactions of treatment group was better. There was significant difference （P<0.05）of adverse reations rate between the treatment group（82.50%）and control group （43.75 %）. Conclusion Oral propranolol is effective for infantile proliferating haemangioma .And the adverse effects are minimal.

Key words：haemangioma；infant；propranolol；prednisone

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，新生兒的發(fā)生率為1.1%～2.6%[1]。此病患者中以早產兒多見，尤其是女嬰，有2/3的血管瘤患兒患病部位多位于頭、頸、面部，其病因及發(fā)病機制目前尚不清楚。原因可能有多種[2]，血管瘤有明顯的自發(fā)性和周期性，基本上可分為三個時期，如：①增生期；②退化期；③退化后期。大多數(shù)患兒的瘤體大小及增長趨勢會隨著患兒年齡的增長，可能發(fā)生自發(fā)性退化。但有的血管瘤因其影響外觀（特別是面頸部）或致呼吸道梗阻、視力障礙時，更需進行及時有效的治療和干預。目前有關血管瘤的治療方法較多，如：手術、栓塞、冷凍、激光和藥物口服及局部注射治療等。常用的藥物有糖皮質激素、干擾素和長春新堿等，這些藥物由于有嚴重的不良反應，使其臨床應用受到了一定限制。2010年2月～2013年2月，筆者采用口服普萘洛爾的方法治療嬰幼兒面頸部血管瘤，取得了一定療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料和方法

面頸部血管瘤患兒共72例，均為本科室就診者。入院前篩選標準：根據病史和臨床表現(xiàn)，結合彩色多普勒超聲或CT檢查診斷為面頸部血管瘤患兒，并且無其他疾病史。將72例患兒隨機分為兩組。治療組40例，男14例，女26例，年齡1～21個月，平均10.3個月，瘤體面積1.8cm×1.7cm～5.4cm×28.0cm；根據Waner和Snen[3]的血管瘤分類法進行分類：淺表型（位于乳頭真皮層）6例，混合型（具有淺表型和深部型的特點）20例，深部型（位于網狀真皮層或皮下組織）14例。病變部位：面部29例，頸部11例；對照組：32例，男10例，女22例，年齡1～20個月，平均年齡10.9個月，瘤體面積0.5cm×1.8cm～7.0cm×21.0cm。其中淺表型7例，混合型16例，深部型9例。兩組患兒間各項指標無明顯差異，具有可比性。治療前均選擇進行心臟彩超、心電圖、血常規(guī)及肝腎功、空腹血糖、血壓及電解質等檢查，排除急性上呼吸道感染、哮喘、竇性行動過緩、Ⅱ°及以上的房室傳導阻滯及急性心衰等疾患，并與患兒家長就藥物治療的各種情況進行溝通并征得其同意，并簽署知情同意書后開始治療。

1.2治療方案：治療組給予普萘洛爾2mg/（kg·d），分3次口服，開始時，為安全起見，要求患兒住院治療，并觀察7天左右，第1天服全量的1/4，第2天服全量的1/2，第3天服全量。用藥后觀察7天，無異常出現(xiàn)，由家長負責每天用藥，并每周稱體重，以準確控制給藥量，用藥后皮損停止生長，退縮并穩(wěn)定為停藥指征。為防止停藥反應反跳作用，一般要求采用2周以上的時間緩慢減少藥量直至安全停用；對照組予強的松3mg/（kg·d），隔日晨起時頓服，服藥時間及停藥情況與治療組的觀察內容相同。

1.3療效判定標準：患兒出院后均定期隨訪，觀察血管瘤的質地和體積顏色的變化，并分析其療效；治療效果采用Achauer[4]提出的4級標準分析。Ⅰ級（差）：瘤體縮小<25%；Ⅱ級（中）：瘤體及皮損顏色消退≥26%；Ⅲ級（好）：瘤體及皮損顏色消退≥51%；Ⅳ級（優(yōu)）：皮損消退>75%，瘤體消失及病損皮膚恢復或接近正常膚色。有效率以優(yōu)+好之總和來計算。

1.4用藥安全性評價：用藥后嚴密觀察不良反應發(fā)生情況，住院期間每天服藥后測量心率、血壓，并復查空腹血糖及電解質情況，出院后每2周隨訪復查血、尿常規(guī)、心電圖、血壓等，出現(xiàn)不良反應者及時做出相應處理，如遇嚴重不良反應者，需立即停藥。

1.5統(tǒng)計學處理：應用spps13.0統(tǒng)計軟件，以Ridit檢驗分析血管瘤種類、發(fā)生部位與療效間的關系。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1治療組服藥48h后，可以明顯地觀察到：患兒病損部位張力均有不同程度的減少，瘤體的顏色開始變暗，體積開始縮小，特別是原有潰瘍和滲出的部位在服藥后，滲出及出血開始減少，第4天后基本無滲出和出血，7天后病損部位有顯著的變化，瘤體逐漸縮小，顏色變淺，療效判定為：優(yōu)12例（30.00%），好21例（52.50%），中5例（12.50%），差2例（5.00%），有效率為82.50%，對于藥物療效的Ridit 分析顯示：淺表、深部與混合型血管瘤的平均療效值（R）分別為0.4371，0.6817和0.4796。因其療效級別是從差到優(yōu)升級排列的，所以大于平均值0.5表示其療效越好，可見深部血管瘤的平均療效值明顯優(yōu)于淺表和混合型（P=0.014<0.05）。見表1。

治療組中血管瘤的部位（面部與頸部）與療效的關系，見表2；面部組平均療效值為0.5019，頸部組的平均療效值為0.4973。兩者之間無統(tǒng)計學意義（P=0.41>0.05）。

2.1.2對照組的療效判定為優(yōu)5例（15.62%），好9例（28.12%），中12例（37.50%），差6例（18.75%），有效率43.75%，治療組與對照組的有效率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.785，P<0.05）。

2.2 不良反應：治療組有3例（7.50%）出現(xiàn)輕度嘔吐及睡眠障礙，其余均無明顯異常，未發(fā)現(xiàn)血壓、心率以及低血糖和低鉀現(xiàn)象。其余各項指標經復查均正常，3例患兒未予特殊處理均出院，而對照組中發(fā)生不良反應者18例（56.25%），食欲增強，滿月臉、易興奮、多尿以及多毛癥；對照組患兒也未予特殊處理按期出院，治療組與對照組不良反應的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=20.45，P<0.05）。

3 討論

血管瘤是嬰幼兒最易發(fā)生的良性腫瘤之一，其中口腔頜面部血管瘤約占全身血管瘤的60%[5]，好發(fā)于女嬰、早產兒及多胎妊娠的高齡產婦。它具有特殊的病變發(fā)生發(fā)展及治愈過程：出生后不久發(fā)現(xiàn)并隨患兒生長出現(xiàn)快速增生期，增生期達5個月[6]，隨后進入消退期，可長達數(shù)年，一般1年后開始消退，70%患兒在7～12歲左右可完全消退，但少數(shù)患兒病損發(fā)展迅速，出現(xiàn)在面頸部等嚴重的隱蔽部位可能并發(fā)感染、潰瘍、壞死、出血、繼發(fā)畸形和功能障礙，特別是發(fā)生于面、頸部的血管瘤，易造成面容的損害，故家長求治心切。目前血管瘤的治療方法很多，但尚無一種可以使瘤體完全、迅速、有效、徹底地消除的藥物，而同時沒有嚴重不良反應。

普萘洛爾是非選擇性的β腎上腺素受體阻滯藥，在兒童應用方面，一般不良反應相對少，并多出現(xiàn)于高劑量使用后特別是大于 2mg/（kg·d），秦中平等[7]所用劑量治療的病例中主要不良反應有心率減慢（100%）、腹瀉（63.8%）和睡眠改變（30.2%），為保證安全，Siegtred等[8]提出了“階梯”用藥方案。初次劑量為0.5mg/（kg·d），分3次服。如無異常，且逐漸加量至最大劑量為2mg/（kg·d）。就普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤而言，至今尚未形成統(tǒng)一的治療方案，且主要集中在給藥劑量與治療周期的差異。目前，比較公認的治療方案[9-11]如下：在詳細了解患兒病史并經體格檢查確認其心肺功能正常之后，以首劑量0.5mg/（kg·d）分2～3次口服給藥并密切監(jiān)測患兒的重要生命體征（如脈搏、心率、血壓等）與血糖水平。若未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應，則日劑量以0.5mg/（kg·d）的幅度（或倍量）遞增直到產生明顯的治療效果或達到2mg/（kg·d）的維持劑量（一般不超過2mg/（kg·d），且已有研究證明，1.5～2mg/（kg·d）日劑量即可加速嬰幼兒血管瘤的消退[12]。

本研究中觀察的不良反應主要有輕度嘔吐和睡眠障礙，在全治療過程及停藥過程中均未出現(xiàn)明顯的嚴重不良反應。普萘洛爾治療血管瘤的機制至今尚不清楚，可能是多因素作用的結果，其口服治療增殖期的血管瘤是安全有效的，其有效率高，而對面部與頸部的療效對比無顯著差異（P>0.05），不同類型血管瘤的治療效果也不完全一致，深部血管瘤的療效好于混合型和淺表型（P<0.05）。其治療效果也較口服激素好，且不良反應少。中華口腔醫(yī)學會口腔頜面外科專業(yè)委員會脈管性疾病學組也已確定普萘洛爾為治療血管瘤的一線藥物，并納入《口腔頜面部血管瘤治療指南》[13]，它已逐漸被許多口腔頜面外科醫(yī)師作為治療面頸部嬰幼兒血管瘤的重要藥物之一。

[參考文獻]

[1]Schwartz RA，Sidor MI，Musumeci ML，et al. Infantile haemangiomas ：a challenge in pediatric dermatology[J].J Eur Acad Dermator Venecol，2010，2496）：631-638.

[2]Boye E，Olsen BR.Signaling mechanisms in infantile haemangioma[J].Curr Opin Hematol，2009，16（3）：202-208.

[3]Waner M，SrunJY.A classification of congential Vascular hesions//Waner M， Squen JY.Haemangiomas and vascular malformations of the head and neck[M]. New York： Wiley-liss，1999：1-12.

[4]Achauer BM， Chang CJ，Vander Kam.VM， Mangement of haemangioma of infancy： review of 245 patients[J].Plast Reconstr surg，1997，99（5）：1301-1308.

[5]邱蔚六，張震康.口腔頜面外科學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：252-253.

[6]Chang LC，Haggstrom AN，Drolet BA，et al. Growth eharacteristies of infantile hemangiomas：implications for management[J]. Pediatries，2008，122（2）：360-367.

[7]秦中平，劉學鍵，李克雷，等.小劑量普萘洛爾口服治療嬰兒血管瘤的近期療效與安全性評價[J].中華醫(yī)學雜志，2009，12（44）：3130-3134.

[8]Siegfried EC，Keenan WJ，AI-Jureidini S. More on propranolol for haemangiomas of infancy [J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846-2847.

[9]Lawley LP，Siegfried E，Todd JL. Propranolol treatmentfor hemangioma of infancy：risks and recommendations[J]. Pediatr Dermatol，2009，26（5）：610.

[10]Sans V，Dumas de la Roque E，Berge J，et al.Proprano-lol for severe infantile hemangiomas：follow-up report[J]. Pediatrics，2009，124（3）：e423.

[11]Siegfried EC，Keenan WJ，Al-Jureidini S. More on pro-pranolol for hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，359（26）：2846.

[12]Tan ST，Itinteang T，Leadbitter P. Low-dose propranololfor infantile haemangioma[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2012，64（3）：292.

[13]鄭家偉，周 琴，王延安，等.口腔頜面部血管瘤治療指南[J].中國口腔頜面外科雜志，2011，9（1）：61.

[收稿日期]2014-05-08 [修回日期]2014-06-10

編輯/李陽利