遺傳因素在風險決策加工中的作用

何清華　薛貴　陳春輝　董奇　陳傳升

編者按：

“人類如何進行決策”是近幾十年來行為科學、經(jīng)濟學、心理學和神經(jīng)科學等學科極為關注的重大科學問題。繼2013年8月“The 1st International sytoposium on Decision Making and Brain Research”（第一屆決策與腦研究國際研討會）在北京成功舉辦后，中國心理學會決策心理學專業(yè)委員會（籌）11月又成功地在南京召開的第十六屆全國心理學學術會議上，組織了1場分會重點報告和2場專題報告。為了更好地促進中國行為決策的研究與發(fā)展，本刊計劃2014年伊始，開設一“決策心理學”專欄，邀請這2次重要會議的特邀報告人（Keynote speakers）l，為《心理科學進展》貢獻一篇結(jié)合各自研究的最新研究進展報告。冀這一系列的特邀報告能促進我們對人類決策行為的理解，改善決策質(zhì)量，并將該領域的研究成果真正應用于影響國計民生的重大決策中去。

《心理科學進展》主編：隋南

摘要：風險決策是指個體對不同選項及其概率進行權(quán)衡之后做出決定的過程。它是一個復雜的加工過程，需要平衡獎賞選項的誘惑和損失選項的憂慮。風險決策能力是人腦最重要的高級功能之一。在現(xiàn)實生活中，風險決策能力具有非常大的個體差異，而遺傳和環(huán)境各自都在其中起著關鍵的作用。在這篇文章中，我們首先綜述近年來風險決策研究領域中探討遺傳影響風險決策加工的研究，包括雙生子研究與分子遺傳學研究。在介紹分子遺傳學研究時，按照基因所屬神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，分別介紹了多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)相關基因（如COMT，DAT等）、五羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)相關基因（如SLC6A4、TPH1等）和其他基因（如BDNF）對風險決策能力個體差異的影響。隨后，我們探討了環(huán)境對風險決策個體差異的影響，以及基因，環(huán)境交互作用對風險決策個體差異的影響。接下來，我們介紹了將腦的結(jié)構(gòu)與功能作為內(nèi)表型來考察基因和環(huán)境對風險決策個體差異的影響的最新進展。在文章的最后，我們指出今后對風險決策個體差異的研究應該同時考慮遺傳和環(huán)境，并考察腦的結(jié)構(gòu)和功能在其中的中介作用。

關鍵詞：遺傳；基因；風險決策；環(huán)境；基因，環(huán)境交互；腦

分類號：B849.C91，B845

1、引言

日常生活中，人無時無刻不在做各種決定，可以小到穿哪件衣服、吃哪種食物，也可以大到與誰結(jié)婚、買哪棟房子。這些決定與我們的生活息息相關，甚至還影響到國家的發(fā)展和政策的制定，被稱為決策（Decision Making）。決策在個人生活和社會發(fā)展中具有重要作用，對人類決策的研究吸引了來自哲學、人類學、政治學、經(jīng)濟學、社會學、心理學、認知科學以及神經(jīng)科學等眾多領域的研究者（薛貴，何清華，呂忠林，&Bechara，2012；Xue，Chen，Lu，&Dong，2010）。風險決策fRisky decision making）是指在各個選項的可能結(jié)果及其概率都已知的情況下所作出的決策，該方面的研究一直是決策研究中最活躍的領域之一。

雖然決策在人的日常生活中具有普遍性，但是不同人的決策也具有很大的差異性。即便是在相同的條件下，不同人的決策也千差萬別，不同人也具有不同的決策特點（He et al.，2010）。對于風險決策也如此，而這些差別都來自于做決定的主體——人的差異。人的差異來自于各個方面，包括遺傳的差異、環(huán)境的差異、甚至是腦結(jié)構(gòu)和功能的差異。而對這些差異的研究將有助于我們?nèi)媪私怙L險決策個體差異的來源，有助于我們了解其背后的基因機制和神經(jīng)機制，有助于對那些具有風險決策障礙的群體（主要是成癮群體）進行有針對性的評估和治療，同時還有助于我們對成癮高危群體——青少年人群進行預防性干預。本文將詳細介紹當前對風險決策個體差異的基因相關研究、基因一環(huán)境交互作用研究、以及以腦結(jié)構(gòu)和功能為中介的基因/環(huán)境-腦-行為的研究，探討其中遺傳、環(huán)境、腦結(jié)構(gòu)和功能各自分別對風險決策個體差異的貢獻。

2、遺傳因素對風險決策個體差異的影響

2.1 雙生子研究

研究遺傳因素對風險決策個體差異影響的傳統(tǒng)研究方法就是采用雙生子研究（Twin Study）。雙生子研究通過比較同卵雙生子（Monozygotic Twins，MZ）和異卵雙生子（Dizygotic Twins，DZ）的同種行為差別計算出遺傳力（Heritability），并以此來判斷遺傳因素對該行為的影響大小。在決策領域，已經(jīng)有少量雙生子研究開始關注遺傳能夠在多大程度上解釋個體決策行為上的變異。

早期的研究很大程度上集中在社會決策方面（是指在兩人或者多人之間進行的決策，包括競爭與合作等1，結(jié)果表明，人類的社會決策行為具有一定的遺傳性。首先，Segal和Hershberger（1999）首次采用雙生子的研究思路來研究人類決策行為。他們對59對MZ和37對DZ（年齡在10-83歲之間）施測了囚徒困境游戲。結(jié)果發(fā)現(xiàn)遺傳與該游戲中合作的頻率和持續(xù)性都有關系。隨后，來自美國和瑞典的聯(lián)合研究小組采用多種任務在雙生子樣本中考察了遺傳對決策的影響（cesarini et al.，2008；Cesarini，Dawes，Johannesson，Lichtenstein，&Wallace，2009；Wallace，Cesarini，Lichtenstein，&Johannesson，2007）。Wallace等人（2007）采用最后通牒游戲，試圖探討遺傳與公平偏好的關系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然總體上，MZ和DZ在最后通牒游戲中的接受率沒有顯著差異；但是MZ之間的接受率相關為0.39，而DZ的接收率相關只有-0.04。此外，研究者還估計出遺傳因素能解釋42%的個體變異。Cesarini等人（2008）采用信任游戲?qū)γ绹腿鸬鋬傻氐碾p生子進行研究，探討遺傳在信任和可信度的個體差異中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MZ之間的行為相似度高于DZ：在美國樣本中，信任在MZ之間的相關系數(shù)為0.13，而在DZ之間為0.07；這個結(jié)果在可信度上也類似（0.26 vs，0.06）。在瑞典樣本中，結(jié)果也相似（信任：0.25 vs，0.01；可信度：0.29 vs，0.18）。對于信任，美國樣本的遺傳力約為10%，瑞典樣本約為20%。而對于可信度，美國樣本的遺傳力約為17%，瑞典樣本約為18%。隨后，Cesarini等人（2009）又考察了遺傳在利他和風險決策行為中的作用。他們采用獨裁者游戲來測量利他行為，用一個簡單的賭博游戲（提供兩個選項，選項1是肯定得到一定數(shù)量的錢；而另一個選項是50%的可能性贏得100元，50%的可能性什么也沒有）來測量風險回避行為。采用風險投資任務來測量被試的風險投資行為（讓被試假設他們買彩票中了100萬，現(xiàn)在有個投資的機會，將有50%的概率收回雙倍的投資，但是也有50%的概率只收回一半的投資，問被試希望投資多少錢）。并用一個0-10的量表（0代表一點也不愿意冒險，10代表非常愿意冒險）讓被試自評其風險行為，即風險態(tài)度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總體上這四個指標（利他行為、風險回避、風險投資和風險態(tài)度）上MZ和DZ之間都沒有顯著差異，但是在四個指標上都顯示出MZ之間的相關系數(shù)高于DZ（利他行為：0.32 vs，0.11：風險回避：0.22 vs，0.03；風險投資：0.26 vs，0.10；風險態(tài)度：0.37 vs，-0.03）。遺傳對利他行為的解釋率為22%，而對風險回避的解釋率為14%。

Cesarini等人（2009）的研究考察了遺傳對社會決策的影響，但同時也考察了遺傳對風險決策的影響。跟隨著該研究的腳步，近年來，研究者們開始用雙生子來考察遺傳對風險決策的影響。比如，近期的一項研究報告了賭博行為的遺傳力：對于男性，遺傳因素可以解釋85%的賭博行為變異，而女性則只可以解釋45%（Beaver et al.，2010）。而另一項研究則沒有發(fā)現(xiàn)類似的性別差異，而是發(fā)現(xiàn)對于所有人而言，遺傳因素大致能解釋50%的賭博行為變異（slutske，Zhu，Meier，&Martin，2010）。最近的一項縱向研究考察了遺傳對愛荷華賭博測驗（Iowa Gambling Task，IGT）得分的影響fTuvblad et al.，2012）。該研究在該組被試11-13歲、14-15歲以及16M8歲時分別施測了IGT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遺傳因素能分別解釋35%、20%和46%的決策變異。

這些研究都表明，遺傳因素是影響個體風險決策的重要因素，對風險決策行為的個體差異起到了一定的解釋作用（最低14%，最高85%）。但是，雙生子研究只揭示了一種總體上的遺傳可能性，而沒法揭示遺傳在風險決策加工中的具體機制。而隨著基因技術的發(fā)展，分子遺傳學的研究已經(jīng)能夠解答這個問題。

2.2 分子遺傳學研究

基因是遺傳的物質(zhì)基礎，是決定人體功能和健康的內(nèi)在因素。人類基因組計劃（HumanGenome Proiect，HGP）自從1990年正式啟動到2003年正式完成，歷經(jīng)13年，受世人矚目，取得了很多重要的成果。人類行為上的個體差異在很大程度上是由于不同人的基因差異導致的。最常見的基因變異有兩種，一種是單個堿基上的變異，即單核苷酸多態(tài)性（single-Nucleotide Polymorphism，SNP）。另一種是堿基序列上的重復次數(shù)，被稱為數(shù)目可變串聯(lián)重復多態(tài)性（Variable Number of Tandem Repeats，VNTR）。比如多巴胺D4受體基因（DRD4）第3外顯子上48bp重復多態(tài)性就具有普遍的重復2次（2R）、重復4次（4R）和重復7次（7R）的差別（Chen，Burton，Greenberger，&Dmitrieva，1999）。

到目前為止，對特定基因與風險決策個體差異關系的探討主要集中在多巴胺和五羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的相關基因上，因為風險決策的加工過程總是伴隨著獎賞和情緒fBechara&Damasio，2005；Bechara，Damasio，Damasio，&Anderson，1994；Bechara，Damasio，Tranel，&Damasio，1997；Bechara，Tranel，&Damasio，2000；He et al.，2010；Li，Lu，DArgembeau，Ng，&Bechara，2009），而多巴胺與獎賞的加工密切關系、五羥色胺與情緒加工的密切關系使得這兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關基因在風險決策個體差異研究中得到重視。除此之外，還有一些其他基因也影響著人類復雜的決策過程。

2.2.1 多巴胺相關基因?qū)︼L險決策個體差異的影響

多巴胺（Dopamine，DA）是大腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，屬于兒茶酚胺（Catecholamine）的一種。多巴胺能神經(jīng)元主要集中在中腦的黑質(zhì)致密區(qū)（Substantia Nigrazona Compacta，SNpc）、腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral Tegmental Area，VTA）、下丘腦及其腦室周圍。多巴胺能神經(jīng)元由中腦的VTA投射到邊緣系統(tǒng)，包括中隔（septum）伏隔核（NucleusAccumbens）、嗅結(jié)節(jié)（Olfactory Tubercle）、杏仁核（Amygdala）以及海馬（Hippocampus），主要調(diào)控獎賞行為、短時記憶、自主活動、動機情緒以及適應性行為等（Mereu et al.，1995）。對多巴胺基因與風險決策個體差異的研究主要涉及三個與多巴胺相關的基因，它們是COMT，DAT和DRD4。

在多巴胺相關的基因中，研究得最多的是兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶（Catechol-O-Methyl Transsferase，COMT）基因，該基因負責編碼COMT。COMT是最重要的DA降解酶，尤其是在前額葉皮層，60%以上的DA由它降解。人類COMT基因位于第22號染色體上，研究得最為廣泛的位點是編號為rs4680的SNP也有研究涉及編號為rs4868的SNP（e.g.，Roussos，Giakoumaki，Pavlakis，&Bitsios，2008）。以rs4680位點（也被稱為Vall58Met）為例，如果纈氨酸（Val）被甲硫氨酸（Met）取代，可引起編碼出來的COMT熱不穩(wěn)定性的改變，從而導致COMT活性減低3.4倍（Lachman et al.，1996）。即是說，Val/Val基因型的酶具有高活性，Val/Met基因型的酶具有中度活性，而MetlMet基因型的酶活性最低。而因為COMT的作用是降解DA的，因此與Val/Val相比，Met/Met基因型的前額葉DA水平更高。

Roussos等人（2008）首次報告了COMT基因與風險決策任務的相關。他們采用IGT任務，并分型了被試的COMT rs4818基因多態(tài)性fG/G。G/C和c/c）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)G/G基因型個體的IGT成績比C/G和C/C基因型個體好；同時發(fā)現(xiàn)這個趨勢在一項執(zhí)行功能測驗（stoekings of Cambridge）上正好相反?；蛐驮贗GT上的作用主要體現(xiàn)在后期選擇（風險決策）上，而在前20個選擇（模糊決策）時沒有差別。作者于是推論說COMT高表達活動（G等位基因）導致的前額葉較低的多巴胺水平有利于依賴情緒的決策加工，但是卻不利于不依賴情緒的執(zhí)行功能加工。van den Bos，Homberg，Gijsbers，den Heijer和Cuppen（2009）同樣采用IGT任務，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COMT MetlMet基因型被試的表現(xiàn)差于Val/Val，而這個差別也僅僅出現(xiàn)在IGT后期。他們還發(fā)現(xiàn)COMT與5-HTTLPR基因之間存在交互作用。Kang等人（2010）采用相同的任務和位點，卻沒有發(fā)現(xiàn)任何的COMT基因型效應（無論是模糊決策還是風險決策），也沒有發(fā)現(xiàn)COMT與另一基因BDNF的交互作用。我們的研究也沒有發(fā)現(xiàn)COMT基因?qū)GT任務得分的主效應，而是發(fā)現(xiàn)了基因一環(huán)境的交互作用（詳細介紹見遺傳環(huán)境交互對風險決策個體差異的影響部分）

另一個研究較多的多巴胺相關的基因是多巴胺轉(zhuǎn)運體基因（Dopamine Transporter，DAT）。人類DAT基因位于第5號染色體上，研究得比較多的是一段40bp的VNTR，主要重復次數(shù)為3，13，表現(xiàn)出11種等位基因（3R到13R），其中9R和10B最為常見。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與IOR純合子相比，9R等位基因攜帶者的中腦激活相對較高。在風險決策研究中，Zhong等人（2009）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)9R攜帶者在贏錢上更能容忍風險（較小的風險回避）。DreherKohn，Kolachana，Weinberger和Berman （2009）的研究既發(fā)現(xiàn)了DAT基因的主效應，還發(fā)現(xiàn)了DAT與COMT基因的交互作用。

第三個研究較多的多巴胺相關的基因是多巴胺D4受體基因（Dopamine Receptor D4，DRD4）。人類DRD4基因位于第11號染色體上，研究得比較多的是第3外顯子上的一段48bp的VNTR，主要重復次數(shù)為2-11，其中2R、4R和7R最為常見。不同長度的基因編碼出來的蛋白使得受體具有不同的活性，具有較長內(nèi)環(huán)的D4受體與G蛋白的結(jié)合能力較低。Kuhnen和Chiao（2009）發(fā)現(xiàn)7R攜帶者在一項賭博任務上比非7R攜帶者冒更多的風險。而Ha，Namkoong，Kang，Kim和Kim（2009）采用IGT任務卻沒發(fā)現(xiàn)DRD4基因的主效應，但是他們發(fā)現(xiàn)DRD4與5-HTTLPR基因的交互作用影響IGT表現(xiàn)，尤其是風險決策階段。

2.2.2 五羥色胺相關基因?qū)︼L險決策個體差異的影響

與多巴胺一樣，五羥色胺（serotonin/5-hVdroxytryptamine，5-HT）也是一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)。大腦內(nèi)部的5-HT能神經(jīng)元主要分布于低位腦干的中線上，被稱為中縫核群（Raphe Nuclei），，5-HT能神經(jīng)元的纖維投射到廣泛的大腦區(qū)域。這些腦區(qū)都與決策能力相關，包括前額葉（腹內(nèi)側(cè)、背外側(cè)和眶額皮層）、杏仁核、紋狀體和腦島（Baumgarten&Grozdanovic，1999；Wai et al.，2008）。該類神經(jīng)元在電生理方面有一個特點，即放電緩慢而規(guī)律。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量及功能異?？赡芘c多種情緒相關疾?。ㄈ缫钟舭Y、雙向障礙等）的發(fā)病有關。在風險決策的研究中，研究者們主要關注的是SLC6A基因的兩個位點（5-HTTLPR和STin2），也有少量的研究者關注TPH1，TPH2和MAOA基因。

在5-HT相關基因中研究得最多的是五羥色胺轉(zhuǎn)運體（5-HTT）基因SLC6A4[Solute CarrierFamily 6（Neurotransmitter Transporter，Serotonin），Member 4]，且主要集中在該基因啟動區(qū)一段44bp的片段長度多態(tài)性，被稱作5-HTTLPRrSerotonin-Transporter-Linked Promoter Region），該位點的多態(tài)性（Short或s vs，Long或）影響轉(zhuǎn)錄的活性和合成的5-HTT活性。5-HTT多位于突觸前膜，其特異性表現(xiàn)在調(diào)節(jié)突觸前膜上鈉離子依賴的神經(jīng)遞質(zhì)回收，從而控制突觸間隙中5-HT的濃度。5-HTTLPR，等位基因的轉(zhuǎn)錄活性比s高2.5倍，它能增加5-HTT基因的轉(zhuǎn)錄和5-HTT蛋白的表達，從而使5-HT的回吸收率增加。

在行為研究上，已經(jīng)有一些研究開始探討5-HTTLPR多態(tài)性與經(jīng)濟決策的關系（綜述見He etal.，2010）。Homberg，van den Bos，den Heiier，Suer和Cuppen（2008）和van den Bos等人（2009）采用同一批被試發(fā)現(xiàn)總體上s/s基因型被試比，攜帶者在IGT任務上做得差（選擇更多的壞牌），這個差異在后期（風險決策）更明顯。而后者還發(fā)現(xiàn)了COMT基因與5-HTTLPR基因的交互作用，基因型為Met～Met和s/s的被試在IGT上的表現(xiàn)最差。而Ha等人（2009）和Stoltenberg和Vandever（2010）采用同樣的IGT任務卻在前后期都沒發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR的主效應。Ha等人（2009）發(fā)現(xiàn)了5-HTTLPR與DRD4基因的交互作用影響IGL尤其是風險決策階段。Stoltenberg和Vandever（2010）則發(fā)現(xiàn)了性別與5-HTTLPR基因的交互作用，而且這個交互作用只在模糊決策時期出現(xiàn)。具體來講，s攜帶者比l/l基因型被試選擇了更多的好牌，而這個差異僅在男性被試身上出現(xiàn)。在風險決策方面，除了前面提到的IGT任務后半段的研究（Homberg et al.，2008；van den Bos et al.，2009）之外，還有一些研究者采用了其他任務來研究5-HTTLPR對風險決策的影響，比如仿真氣球冒險任務fBalloon Analogue Risk Task，BARTl（crisan et al.，2009），投資任務（Kuhnen&Chiao，2009），框架效應（Crisan et al.，2009；Roiser et al.，2009）和多重價格列表任務（zhong et al.，2009）等。有的研究發(fā)現(xiàn)s與更多的風險回避有關，比如BART任務中較少的氣球吹動次數(shù)（較少的冒險），投資任務中較少的投資（Kuhnen&Chiao，2009），更強的框架效應（Crisan et al.，2009；Roiser et al.，2009）；但是Zhong等人（2009）的研究未發(fā)現(xiàn)顯著的結(jié)果，只發(fā)現(xiàn)了類似的趨勢。在病理上，研究者發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR基因的，等位基因能顯著增加自殺傾向者的IGT任務表現(xiàn)（Jollant et al.，2007），攜帶該等位基因的重度抑郁癥患者（MaiorDepressive Disorder，MDD）在IGT上選擇更多的好牌（Must et al.，2007）。

前人的這些研究的發(fā)現(xiàn)很不一致，究其原因可能有以下幾個方面：1）首先，前人的研究采用了不同的任務。不同的任務可能具有不同的認知和情緒的加工機制，并且不同任務所依賴的具體腦功能也不盡相同，這些不同的腦區(qū)還可能分屬不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，以至于具有不同的基因機制（Stoltenberg&Vandever，2010）。因此，采用認知和神經(jīng)機制都比較清楚的任務就顯得尤為重要。2）其次，前人研究的樣本量都相對較小。而小樣本的研究其統(tǒng)計檢驗力較低，并會導致結(jié)果的不穩(wěn)定性增加（Munafo，Brown，&Hariri，2008）。3）一些研究只考察了女性被試（Homberg et al.，2008；vanden Bos et al.，2009），，這樣的設計使得我們無法觀察決策中已經(jīng)廣泛存在的性別差異（Bolla，Eldreth，Matochik，&Cadet，2004；Overman et al.，2006；Reavis&Overman，2001），也無法考察性別與基因型的交互作用（Stoltenberg&Vandever，2010）。4）最后，這些研究大多數(shù)沒有控制個體在基本認知能力（如智力和記憶等）上的個體差異，而基本認知能力是影響個體決策個體差異的重要因素（Gupta et al.，2009；Morsanyi&Handley，2008；Yechiam&Busemeyer，2005；Yechiam，Hayden，Bodkins，ODonnell，&Hetrick，2008）。

基于以上幾個原因的考量，我們研究組（Heet al.，2010）在大樣本（N=572）的中國漢族被試群體中考察了5-HTTLPR對決策的影響。該研究采用IGT和損失規(guī)避測驗（LOSS Aversion Task，LAT）測查了模糊決策、風險決策和損失規(guī)避（風險決策的一種特殊形式，見Tom，F(xiàn)ox，Trepel，&Poldrack，2007）。該研究采用了認知和神經(jīng)機制都較為清楚的兩個風險決策任務在大樣本的中國被試中考察了風險決策個體差異的基因機制。對于所有被試，該研究還采用韋氏智力測驗和韋氏記憶測驗測查了其基本認知能力，以排除基本認知能力對本研究所考察的基因機制的干擾。結(jié)果發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR既影響IGT前期的表現(xiàn)，也影響損失規(guī)避，與，攜帶者相比，s/s基因型的個體在IGT前期選擇了更多的差牌，并且具有更高的損失規(guī)避，而在IGT后期則沒有差別（圖1）。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR基因還與性別有交互作用，基因的效應在男性被試身上更明顯，而女性被試則未見基因型的差異（圖1）。根據(jù)前人的腦損傷和fMRI研究，作者推論5-HTTLPR基因可能影響與決策密切相關的腹內(nèi)側(cè)前額葉（Ventromedial PrefrontalCortex，VMPFC）、杏仁核和腦島等區(qū)域的激活，而女性則由于荷爾蒙的不規(guī)則，使得這種影響的變異較大，不容易做出差異來。

之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR基因多態(tài)性對風險決策個體差異的影響，但是這些研究主要基于正常被試群體。對那些具有決策障礙的臨床樣本的考察有助于我們深入理解基因影響決策行為背后的機制。同時，有研究表明rs2553，（A/G）是5-HTTLPR，等位基因的多態(tài)性位點，而七等位基因與s等位基因的功能相似（Hu et al.，2006）。這個三等位基因多態(tài)才是真正調(diào)節(jié)了五羥色胺轉(zhuǎn)運體基因表達的功能性基因。突觸間隙的五羥色胺除了受到五羥色胺轉(zhuǎn)運體的調(diào)節(jié)外，還受到5-HTlA受體的調(diào)節(jié)（Bayliss，Li，&Talley，1997；Penington，Kelly，&Fox，1993）。編碼5-HTlA受體蛋白的基因是5-HTRlA，在這個基因中rs6295是最經(jīng)常被研究的單核苷酸多態(tài)。一些動物實驗表明，五羥色胺轉(zhuǎn)運體和5-HTlA受體這兩個蛋白之間有一種類似于協(xié)同的生物聯(lián)系。在5-HTlA受體被敲除的小鼠中5-HT轉(zhuǎn)運體的濃度亦降低（Fabre et al.，2000；Li，Wichems，Heils，Lesch，&Murphy，2000；Li et al.，1999），同時在5-HT轉(zhuǎn)運子被敲除的小鼠中5-HT的活性亦會減小fAse，Readeg Hen，Riad，&Descarries，2001）。最近，我們與李君的研究組（Gu et al.，2013）在正常被試和精神分裂癥病人中考察了5-HTTLPR和5-HTRlA基因?qū)︼L險決策的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥病人身上兩個基因都顯著影響IGT任務前40次選擇的分數(shù)，表現(xiàn)為突觸間隙五羥色胺水平越低，其IGT成績越差?？刂平M的結(jié)果類似但不顯著（Guet al.，2013）。

STin2（serotonin Transporter intron 2）位點與5-HTTLPR一樣，都位于SLC6A4基因上，不同的是5-HTTLPR位于啟動區(qū)，而STin2是該基因第2內(nèi)含子上的17bp的VNTR，通常有10R和12R兩種。目前只有一項研究發(fā)現(xiàn)STin2基因10R在輸錢條件下的損失規(guī)避比12R更低（zhong et al.。2009）。色氨酸羥化酶（Tryptophan Hydroxylase，TPH）亞型基因TPHl和TPH2負責編碼血清素生物合成的限速酶，在腦內(nèi)TPHl和TPH2在幾個腦區(qū)表達相當，如額葉皮層、丘腦、海馬、下丘腦和杏仁核。在正常被試群體，有一項研究考察了TPH2基因編號為rsl386438的SNP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該位點的多態(tài)性與IGT表現(xiàn)無關（Stoltenberg&Vandever，2010）。而在病理人群中，研究者發(fā)現(xiàn)TPHl A218C多態(tài)性以及TPH2編號為rslll8997的SNP多態(tài)性都與自殺傾向者的IGT表現(xiàn)有關（Jollant et al.，2007）。也有研究者發(fā)現(xiàn)邊緣人格障礙患者（Borderline Personality Disorder，BPD）在IGT中表現(xiàn)較差，而且在患者人群中，TPHl一種單體型（ACGCCG）個體多數(shù)是IGT成績較差的個體（Maurex et al.，2009）。單胺氧化酶A基因（Monoamine Oxidase A，MAOA）位于人類x染色體上，MAOA的活性在不同的腦區(qū)有差異，在大腦各個腦區(qū)均有廣泛分布，主要參與5-HT和DA的降解。MAOA基因研究最多的是啟動區(qū)一段30bp的VNTR，可出現(xiàn)2-5次的重復，3.5R或4R所編碼的酶活性較高（H等位基因）；3R或5R等位基因所編碼的酶活性較低（L等位基因）。有一項病理研究發(fā)現(xiàn)MAOA多態(tài)性與自殺傾向者的IGT表現(xiàn)有關，H/H基因型的被試表現(xiàn)較好（Jollant et al.，2007）。

2.2.3 其他基因位點對風險決策個體差異的影響

其他與風險決策個體差異相關的基因（不屬于DA或5-HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)）主要是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）。BDNF是一種在神經(jīng)元損傷后再生修復和防止神經(jīng)細胞退行性變等多方面發(fā)揮重要作用的細胞因子，它主要分布在大腦皮層、髓質(zhì)、小腦、海馬等中樞神經(jīng)系統(tǒng)。人類BDNF基因位于第11號染色體上，研究得最為廣泛的位點是編號為rs6265的SNP（也被稱為val66met），有兩種等位基因Val和Met，影響B(tài)DNF蛋白在細胞內(nèi)的加工及分泌過程。Kang等人（20101考察了BDNF多態(tài)性對IGT的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Met/Met和Val/Met基因型都與IGT后期（風險決策）較低的得分（即他們選擇了更多的壞牌）相關，并且這些被試的學習效應也較??；但是BDNF基因型與IGT前期（模糊決策）的得分無關。

2.3 多基因系統(tǒng)分析研究

雖然上述眾多研究逐漸從基因水平揭示了風險決策的遺傳機制，但是目前的研究還存在兩個突出的問題：一是研究結(jié)果不一致，二是單個基因往往只有1%左右的效應量，難以解釋行為的高遺傳性（Plomin，Haworth，&Davis，2009）。對于第一個問題，前面提到被試特征、樣本量、行為指標等各個方面都是可能引起研究間差異的因素，要進行嚴格控制；對于第二個問題，從基因系統(tǒng)的水平進行分析可能是一種解決之道。由于DA、5-HT系統(tǒng)的功能顯然是合成、代謝、轉(zhuǎn)運、受體等眾多相關基因協(xié)同作用的結(jié)果，逐個研究這些基因的作用顯然無法揭示其全貌。因此我們認為，風險決策可能是由很多基因位點共同影響的，由于每個位點的效應量都很小，導致研究結(jié)果難以重復，但是多個位點的效應累積起來就導致了高遺傳率，從基因系統(tǒng)的水平能得到更準確可靠的基因效應。為了得到這種基因系統(tǒng)水平上的效應量，首先我們采用方差分析的方法篩查出基因系統(tǒng)里具有顯著主效應的位點，然后采用多元回歸的方法得到這些位點以及他們之間交互作用的整體貢獻率，最后采用蒙特卡羅的方法進行驗證。采用這種方法，我們發(fā)現(xiàn)飲酒（chen et al.，2012）、人格（Chen et al.，2011）、面孔表情識別（Zhuet al.，2012）、體型指標（chen et al.，2013）的個體差異大約有10～20%可以由DA系統(tǒng)或5-HT系統(tǒng)的基因變異來解釋。

由于風險決策跟獎賞系統(tǒng)密切相關，而DA系統(tǒng)負責調(diào)控獎賞行為，因此我們考察了DA系統(tǒng)對決策行為的整體貢獻。采用IGT，我們計算出每個被試對獎賞的敏感程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合成多個DA相關的基因（DDC、DBH和TH）跟被試的獎賞敏感程度密切相關，其中DDC的rsl817074，DBH的rsl611123、rs732833和rs2519154，TH的rs4929966和rs2070762以及他們之間的交互作用解釋了7%的獎賞敏感程度變異，進一步的蒙特卡羅檢驗表明該結(jié)果非常顯著（p=0.009）。這個結(jié)果初步表明DA系統(tǒng)相關的基因在一定程度上決定了人們的獎賞依賴水平，從而進一步影響人的決策。

3、遺傳環(huán)境交互對風險決策個體差異的影響

前文從雙生子研究和分子遺傳學研究兩個方面介紹了遺傳因素對風險決策個體差異的影響，但遺傳并不是影響風險決策個體差異的唯一因素。環(huán)境也是影響風險決策個體差異的一個重要因素。缺乏對環(huán)境因素的考量以及遺傳與環(huán)境交互作用的考量可能是前人基因相關研究所得結(jié)果不一致的一個根本原因。

環(huán)境因素又分為風險環(huán)境因素和保護環(huán)境因素。比如，壓力事件就屬于風險環(huán)境因素之一，是眾多精神疾病的風險因子（Van Winkel。Stefanis，&Myin-Germeys，2008），并且與多種成癮行為相關（如吸煙、酗酒、或者不健康飲食等等）（Starcke&Brand，2012）。采用橫斷（Johns et al.，2004）和縱向研究（Wiles et al.，2006）的思路，研究者們還發(fā)現(xiàn)壓力事件與自評的精神癥狀體驗相關。在決策方面也有類似的研究，比如研究發(fā)現(xiàn)壓力事件與正常被試的獎賞敏感性成正比，而與其懲罰敏感性呈反比（starcke&Brand，20 12）；也有研究發(fā)現(xiàn)壓力事件與成癮者的藥物渴求和戒斷后的復吸有關（Sinha，2001，2008；Sinha，Catapano，&OMalley1999）。

而另一方面，親子關系一般被認為是多種行為的保護環(huán)境因素的代表。比如，研究發(fā)現(xiàn)親子關系能有效預測學業(yè)成就和后期的社會交往（Chen，Liu，&Li，2000），并且良好的親子關系與較少的青少年問題行為相關，也與較低的抑郁水平相關（Beam，Gil-Rivas，Greenberger，&Chen，2002）。決策研究中，親子關系也是一個重要的話題。比如Xiao等人（2011）采用縱向追蹤發(fā)現(xiàn)兒童期親子關系較好的兒童，其1年后的IGT測驗的得分增長越多。

要探討遺傳和環(huán)境各自對行為的影響，基因環(huán)境的交互作用研究將是一個突破口。基因與環(huán)境交互是指環(huán)境變量的作用在不同的基因型被試上不同?；蛞画h(huán)境交互的兩項先驅(qū)研究當屬于Caspi等人在Science上發(fā)表的兩篇論文（caspi etal.，2002；Caspi et al.，2003）。他們的第一篇研究論文報告了兒童虐待和MAOA基因的交互作用，與幼時受虐待且攜帶編碼高水平MAOA基因型的兒童相比，那些幼時受到虐待并且攜帶編碼低水平MAOA基因型的兒童的反社會行為幾乎是前者的兩倍（caspi et al.，2002）。他們的第二篇研究論文報告了5-HTTLPR基因多態(tài)性和應激刺激的交互作用對抑郁形成的影響（caspi et al.，2003），結(jié)果發(fā)現(xiàn)與l/l基因型的被試相比，在相同數(shù)量生活壓力事件中，s攜帶者貽患抑郁癥的概率是前者的2.5倍。

在風險決策研究領域Stoltenberg等人率先在一項研究中同時報告了基因與環(huán)境對風險決策能力的影響（stoltenberg，Lehmann，Anderson，Nag，&Anagnopoulos，2011）。該研究對391名健康高加索裔被試施測了IGT，發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR l/l基因型被試在IGT前20個選擇時傾向于選更多的風險牌。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)那些報告了較高兒童期創(chuàng)傷的被試，其IGT后期的得分較低（stoltenberg et al.，2011）。雖然這項研究同時報告了基因與環(huán)境各自對風險決策個體差異的影響，但卻并沒有報告基因與環(huán)境的交互作用。我們最近的一篇研究首次考察了風險決策中的基因環(huán)境交互作用（He et al.，2012）。該研究施測了超過500名大學生，對被試施測了IGT任務，分析了其COMT基因型。在環(huán)境變量方面，該研究不僅評估了風險性環(huán)境因素——壓力事件，還評估了保護性環(huán)境因素——親子關系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)COMT基因與兩項環(huán)境指標都存在交互作用：壓力事件傾向于只影響Met攜帶者，使其對獎賞的敏感程度升高，從而得到較差的IGT得分；而親子關系則傾向于只影響Val/Val基因型被試，使得其IGT得分更高（圖3）。這個結(jié)果說明，遺傳與環(huán)境將以一種交互作用的方式來影響風險決策行為。

4、腦結(jié)構(gòu)和功能對基因影響風險決策個體差異的中介作用

腦是思維的器官，是人類眾多行為的神經(jīng)基礎。新近發(fā)展起來的磁共振腦成像（functionalMagnetic Resonance Imaging，fMRI）技術可以使我們直接觀察大腦的活動，獲得實時動態(tài)的大腦活動數(shù)據(jù)。該項技術的進展和逐漸使用使得研究者可以考察大腦的結(jié)構(gòu)和功能——做為決策能力的內(nèi)表型（endophenotype）——是如何受基因和環(huán)境影響的。

首先，研究者觀察到不同COMT基因型的個體在風險決策任務中大腦激活的差別。比如。Boettiger等人（2007）的研究發(fā)現(xiàn)COMT Vall58Met多態(tài)性Fal/Fal基因型的被試更傾向于選擇即時獎賞，也與更強的額一頂葉區(qū)域激活有關。Yacubian等人（2007）則發(fā)現(xiàn)Met/Met基因型與較強的前額葉皮層（Prefrontal Cortex，PFC）和腹側(cè)紋狀皮層（Ventral Striatum）激活有關。Dreher等人（2009）發(fā)現(xiàn)COMT基因型與獎賞預期階段的腹側(cè)紋狀皮層和外側(cè)前額葉皮層（lateral PFC）激活相關，與獎賞體驗階段的眶額皮層（Orbitofrontal Cortex，OFC）激活相關。Met～Met基因型的被試表現(xiàn)出最高的激活。Camara等人（2010）采用一個賭博任務，雖然在行為上沒有發(fā)現(xiàn)COMT的效應，但是發(fā)現(xiàn)COMT基因型能夠調(diào)節(jié)獎賞正負（但不調(diào)節(jié)獎賞的大?。┮鸬母箓?cè)紋狀皮層、扣帶回前部（Anterior Cingulate Cortex，ACC）和頂下皮層的激活。其中最大的激活差異在Val/Val基因型被試。該研究還發(fā)現(xiàn)DRD4啟動區(qū)，521 C/T多態(tài)性能夠調(diào)節(jié)獎賞大?。ǖ徽{(diào)節(jié)獎賞的正負）引起的腦島前部和ACC的激活。

其次，Yacubian等人（2007）除了考察了前文所述的COMT與風險決策大腦激活的關系之外，還考察了DAT基因與風險決策大腦激活的關系。結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)DAT基因型對前額葉激活的影響，但是他們發(fā)現(xiàn)DAT基因與COMT有交互作用，該交互作用主要體現(xiàn)在左側(cè)紋狀皮層的激活上。而前面也提到的Dreher等人（2009）的研究既發(fā)現(xiàn)了DAT的主效應，還發(fā)現(xiàn)了DAT與COMT基因的交互作用。他們發(fā)現(xiàn)DAT基因的主效應主要體現(xiàn)在獎賞預期階段的尾狀核和腹側(cè)紋狀皮層的激活上，也體現(xiàn)在獎賞體驗階段外側(cè)PFC的激活上，9R攜帶者表現(xiàn)出較高的激活強度。而COMT與DAT的交互作用則主要體現(xiàn)在獎賞預期階段的腹側(cè)紋狀皮層和外側(cè)PFC的激活上，以及獎賞體驗階段的外側(cè)PFC和OFC的激活上。

最后，研究者對五羥色胺系統(tǒng)相關基因也進行了類似的研究。前人的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR多態(tài)性與杏仁核（Hariri et al.，2005；Hariri&Holmes，2006；Hariri et al.，2002；Hariri，Tessitore，Malay，F(xiàn)era，&Weinberger，2002；Labus et al.，2008；Munafo et al.，2008）、腹內(nèi)側(cè)前額葉（Heinz etal.，2005；Labus et al.，2008）以及腦島的激活相關（Labus et al.，2008）。5-HTTLPR基因多態(tài)性不僅影響這些決策相關腦區(qū)的激活強度，還影響他們之間的功能聯(lián)結(jié)。比如，Roiser等人（2009）采用fMRI技術發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR基因多態(tài)性s/s被試表現(xiàn)出較高的杏仁核和ACC激活，同時他們還發(fā)現(xiàn)s/s被試的前額一杏仁核通路的聯(lián)結(jié)較弱。這個結(jié)果支持了情緒在風險決策加工中的重要作用，而這個作用很可能是受杏仁核調(diào)節(jié)的。

5、總結(jié)與展望

心理學家試圖分離遺傳與環(huán)境分別對風險決策行為個體差異的影響。一方面，一些研究者通過雙生子或者分子遺傳學的研究來考察遺傳對風險決策行為個體差異的影響；另一方面，另一些研究者則通過考察環(huán)境或者基因，環(huán)境交互作用來考察環(huán)境和遺傳各自對風險決策行為個體差異的貢獻。而隨著腦成像技術的興起，更多的研究者開始著眼于考察遺傳與環(huán)境各自對風險決策行為的內(nèi)表型——大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響。

總體上講，無論是雙生子研究還是分子遺傳學的研究，也無論是研究得較多的基因（如COMT和SLC6A），還是研究得相對較少的基因（如DAT、TPHl、BDNF等），這些研究都表明遺傳因素（基因）在風險決策加工中有重要作用，可以在一定程度上解釋風險決策的個體差異。多巴胺和五羥色胺相關的基因在個體風險決策中尤為重要，不僅僅表現(xiàn)在不同基因型（或者基因型組合）的被試對模糊和風險的偏好不同，并且這種基因型的差別可能還伴隨著大腦激活模式的差別，主要涉及的腦區(qū)有紋狀體、杏仁核、ACC和廣大的前額葉皮層（包括VMPFC，外側(cè)PFC和OFC等）。雖然這些研究已經(jīng)揭示了遺傳對風險決策的影響，但對其具體機制的了解還相對較少。一方面，人類有2萬多個基因，而每個基因都可能有眾多變異位點（SNP或者VNTR或其它結(jié)構(gòu)變異），目前所發(fā)現(xiàn)的基因與風險決策的關系僅僅是其中很小的一部分，后續(xù)研究需要繼續(xù)探討究竟有多少基因與風險決策相關，而又有多少基因與風險決策無關。另一方面，雖然目前也找出了諸如DA和5-HT相關的數(shù)個基因與風險決策能力相關，但對這些基因如何影響風險決策能力的問題還沒有明確的答案，后續(xù)的研究應該著眼于揭開基因?qū)︼L險決策影響的機制。

最后，環(huán)境對風險決策能力的影響常常采用基因一環(huán)境交互的方式來進行研究，這是因為，基因之間以及基因與環(huán)境之間常常具有相互的影響，表現(xiàn)為基因，基因交互作用或基因，環(huán)境交互作用。比如，前面提到的一部分研究都沒有發(fā)現(xiàn)基因的主效應。這都可能是因為該基因與其他基因或環(huán)境之間產(chǎn)生了交互作用，進而影響風險決策行為。后續(xù)的研究應該更深入探討基因-基因、基因-環(huán)境之間的交互作用對風險決策的影響。最后，基因和環(huán)境都更有可能是通過影響風險決策行為的內(nèi)表型——決策相關腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能來起作用，因此，今后的研究更應該結(jié)合fMRI來考察基因和環(huán)境對風險決策加工相關腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能的影響。這樣的研究不僅有助于深入揭示其背后的生理機制，更有助于開發(fā)出預防和治療具有決策障礙的精神疾病的新方法。