兒童精神分裂癥神經(jīng)系統(tǒng)軟體征及其與DISC1基因rs4658971多態(tài)性的關(guān)系☆

蓋關(guān)臣 郭素芹 邵榮榮 李文強(qiáng) 郭芳 張紅梅 郭敬華 李玉玲

兒童精神分裂癥神經(jīng)系統(tǒng)軟體征及其與DISC1基因rs4658971多態(tài)性的關(guān)系☆

蓋關(guān)臣*郭素芹*邵榮榮*李文強(qiáng)*郭芳*張紅梅＊郭敬華＊李玉玲*

目的 調(diào)查兒童精神分裂癥患者神經(jīng)系統(tǒng)軟體征（neurological soft signs，NSS）的發(fā)生狀況，并探討其與精神分裂癥斷裂基因1（disrupted in schizophrenia 1，DISC1）rs4658971多態(tài)性的關(guān)系。方法收集兒童精神分裂癥患者146例為患者組，154名健康兒童為兒童對(duì)照組，以及160名健康成人為成人對(duì)照組。使用劍橋神經(jīng)科檢查軟體征測(cè)試分量表評(píng)估患者組及兒童對(duì)照組的NSS，采用PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)患者組及成人對(duì)照組DISC1rs4658971多態(tài)性。結(jié)果患者組NSS中運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子所有9項(xiàng)條目，以及左右皮膚書(shū)寫(xiě)感測(cè)驗(yàn)、右側(cè)鏡像運(yùn)動(dòng)1、掃視時(shí)頭移動(dòng)、眼睛閃爍等條目的陽(yáng)性率均高于兒童對(duì)照（均P＜0.05）；NSS總分、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)分、感覺(jué)整合分、脫抑制分均高于兒童對(duì)照（均P＜0.05）。攜帶T等位基因的患者左右序列對(duì)指運(yùn)動(dòng)、左右拳手掌測(cè)驗(yàn)、左右皮膚書(shū)寫(xiě)感測(cè)驗(yàn)、右側(cè)鏡像運(yùn)動(dòng)1、掃視時(shí)頭移動(dòng)、眼睛閃爍的陽(yáng)性率，及NSS總分、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)分、感覺(jué)整合分、脫抑制分高于CC型患者（均P＜0.05）。患者組與成人對(duì)照之間DISC1rs4658971基因型和等位基因頻率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論兒童精神分裂癥患者較健康兒童有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)軟體征。攜帶T等位基因的兒童精神分裂癥患者神經(jīng)系統(tǒng)軟體征更明顯。

精神分裂癥 兒童 神經(jīng)系統(tǒng)軟體征 精神分裂癥斷裂基因1單核苷酸多態(tài)性

神經(jīng)發(fā)育障礙在精神分裂癥發(fā)病中起重要作用[1-2]。神經(jīng)系統(tǒng)軟體征（neurological soft signs，NSS）是輕微的腦功能障礙體征，與精神疾病的異常神經(jīng)發(fā)育有關(guān)，是精神分裂癥的內(nèi)表型特征[3]。研究報(bào)道精神分裂癥患者NSS較對(duì)照組顯著增多[4]，但兒童精神分裂癥患者NSS的相關(guān)報(bào)道較少。精神分裂癥斷裂基因1（disrupted in schizophrenia 1，DISC1）是存在于1號(hào)和11號(hào)常染色體平衡易位t (1,11)(q42.1;q14.3)斷點(diǎn)處的精神分裂癥易感基因，在神經(jīng)元增殖、分化、成熟及遷移過(guò)程中起重要作用[5-6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DISC1轉(zhuǎn)基因小鼠有側(cè)腦室擴(kuò)大，以及感覺(jué)門(mén)控異常、多動(dòng)等異常表現(xiàn)[7]。K?hler等[8]發(fā)現(xiàn)DISC1rs11122319和rs1417584與精神分裂癥患者的顳葉皮質(zhì)厚度有關(guān)，并認(rèn)為DISC1單核苷酸多態(tài)性（single neucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)可能影響顱腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育。DISC1rs4658971位點(diǎn)位于與精神分裂癥高致病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的DISC1基因10號(hào)內(nèi)含子[9]。本研究對(duì)兒童精神分裂癥患者NSS進(jìn)行調(diào)查，并比較DISC1 rs4658971不同基因型之間NSS，探討該位點(diǎn)與神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 患者組來(lái)自新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2012年2月至2013年8月住院的兒童精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and StatisticalManualofMental Disorders-IV，DSM-IV）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩名精神科醫(yī)師（主治醫(yī)師以上職稱(chēng)）診斷一致；②漢族；③年齡≤15歲；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或頭顱外傷史者；②采用《簡(jiǎn)明兒童少年國(guó)際神經(jīng)精神訪(fǎng)談》排除注意缺陷多動(dòng)障礙、全面發(fā)育障礙及抽動(dòng)障礙者，用《中國(guó)修訂韋氏兒童智力量表》排除精神發(fā)育遲滯及學(xué)習(xí)障礙者。共納入146例患者，其中男69例，女77例，年齡10～15歲，平均（13.17±1.33）歲，病程1～24個(gè)月，平均（11.95± 4.91）月。所有患者均未接受過(guò)電休克治療，76例患者未接受過(guò)任何精神藥物治療，30例患者曾接受抗精神病藥物系統(tǒng)治療后癥狀緩解，因停藥或減藥癥狀加重而住院，40例患者未接受系統(tǒng)抗精神病藥物治療或藥物治療效果不佳而住院。

兒童對(duì)照組為年齡、性別與患者組匹配的新鄉(xiāng)市某小學(xué)及中學(xué)學(xué)生。納入標(biāo)準(zhǔn)：①漢族；②右利手；③不符合DSM-IV任一精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；④兩系三代均無(wú)精神障礙家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神發(fā)育遲滯、注意缺陷多動(dòng)障礙、學(xué)習(xí)障礙、全面發(fā)育障礙及抽動(dòng)障礙者；③嚴(yán)重軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及頭顱外傷史者。共納入154名兒童對(duì)照，其中男74名，女80名，年齡10～15歲，平均（13.35±1.38）歲。

成人對(duì)照組為新鄉(xiāng)市某工廠的工人及技校的學(xué)生。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)同兒童對(duì)照組。共納入160名健康對(duì)照，其中男75名，女85名，年齡20～32歲，平均（24.63±2.39）歲。

患者組與兒童對(duì)照組的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.15，P＞0.05）。三組之間性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.05，P＞0.05）。所有參與者本人或法定監(jiān)護(hù)人均知情同意，并簽署知情同意書(shū)，本研究已獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 神經(jīng)系統(tǒng)軟體征檢查 應(yīng)用劍橋神經(jīng)科檢查（Cambridge neurological inventory，CNI）軟體征測(cè)試分量表（soft sign assessment subscale）對(duì)患者組和兒童對(duì)照組進(jìn)行NSS評(píng)估。量表評(píng)定在患者入院后1周內(nèi)完成，由經(jīng)過(guò)一致性培訓(xùn)的2名精神科醫(yī)師（主治以上職稱(chēng)）獨(dú)立完成評(píng)定，2名醫(yī)師對(duì)13例NSS檢查錄像評(píng)分的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）為0.91。該量表包括運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、感覺(jué)整合及脫抑制等3個(gè)因子，共25個(gè)條目，對(duì)每個(gè)條目采用0/1計(jì)分，l=陽(yáng)性（明確異?；蝻@著異常），0=陰性（正?；蚩赡墚惓＃?，評(píng)價(jià)指標(biāo)為量表及各因子總分。

1.2.2 基因型檢測(cè) 抽取所有患者和成人對(duì)照者的外周靜脈血5mL，EDTA抗凝，使用Tiangen公司DNA提取試劑盒（離心柱型）提取全基因組DNA，保存于-70℃冰箱。SNP位點(diǎn)rs4658971的選擇來(lái)自dbSNP（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/）。引物序列：F:5′-AGA AGA GAA TCA CCA ACAGG-3′，R:5′-AGCCACACA AATGAGCACAC-3′。內(nèi)切酶BsrBI。PCR總反應(yīng)體系25μL，循環(huán)條件：95℃預(yù)變性5min，94℃變性20 s，64℃退火30 s，72℃延伸50 s，共35個(gè)循環(huán)，最后72℃延伸1min。反應(yīng)結(jié)束后1.5%瓊脂糖凝膠電泳鑒定擴(kuò)增產(chǎn)物（357 bp片段）。酶切反應(yīng)體系置37℃恒溫水浴箱內(nèi)消化3 h，酶切產(chǎn)物電泳后，經(jīng)凝膠BTS-20M成像系統(tǒng)照相并讀取基因型。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用χ2檢驗(yàn)比較患者組與兒童對(duì)照組之間及不同基因型患者之間NSS各條目陽(yáng)性率，以及患者組與成人對(duì)照組間DISC1rs4658971基因型及等位基因頻率的差異。用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較患者組與兒童對(duì)照組之間及不同基因型患者之間NSS評(píng)分。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者組和兒童對(duì)照組NSS陽(yáng)性率 患者組NSS各條目的陽(yáng)性率為8.22%～68.49%，兒童對(duì)照組為1.95%～33.77%。兩組陽(yáng)性率比較結(jié)果顯示，患者組的左（χ2=14.62，P＜0.01）右（χ2=4.36，P=0.04）對(duì)指運(yùn)動(dòng)、左（χ2=15.94，P＜0.01）右（χ2=13.96，P＜0.01）序列對(duì)指運(yùn)動(dòng)、左（χ2=16.23，P＜0.01）右（χ2= 14.85，P＜0.01）輪替運(yùn)動(dòng)、左（χ2=29.26，P＜0.01）右（χ2=36.16，P＜0.01）拳手掌測(cè)驗(yàn)、Oseretsky測(cè)驗(yàn)（χ2=16.38，P＜0.01）、左（χ2=19.03，P＜0.01）右（χ2= 12.34，P＜0.01）皮膚書(shū)寫(xiě)感測(cè)驗(yàn)、右側(cè)鏡像運(yùn)動(dòng)1（χ2=7.58，P=0.01）、掃視時(shí)頭移動(dòng)（χ2=8.06，P= 0.01）、眼睛閃爍（χ2=9.41，P＜0.01）的陽(yáng)性率均高于兒童對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 患者組和兒童對(duì)照組NSS評(píng)分 非參數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，患者組NSS總分（Z=-9.33，P＜0.01）、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)分（Z=-8.32，P＜0.01）、感覺(jué)整合分（Z=-5.56，P＜0.01）及脫抑制分（Z=-4.75，P＜0.01）均高于兒童對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表1 患者組與兒童對(duì)照組NSS各條目陽(yáng)性率[n(%)]

2.3 患者組不同基因型NSS陽(yáng)性率 TT型頻率較低，因此將TT型與CT型患者合并。攜帶T等位基因的患者NSS各條目陽(yáng)性率為10.61%～80.30%，CC型患者為5.05%～58.75%。兩組比較，攜帶T等位基因患者的左（40.91%vs.25.00%；χ2=4.19，P= 0.04）右（43.94%vs.15.00%；χ2=15.00，P＜0.01）序列對(duì)指運(yùn)動(dòng)、左（78.79%vs.47.50%；χ2=14.97，P＜0.01）右（80.30%vs.58.75%；χ2=7.79，P＜0.01）拳手掌測(cè)驗(yàn)、左（62.12%vs.32.50%；χ2=12.78，P＜0.01）右（46.97%vs.28.75%；χ2=5.15，P=0.023）皮膚書(shū)寫(xiě)感測(cè)驗(yàn)、右側(cè)鏡像運(yùn)動(dòng)1（43.94%vs.26.25%；χ2=5.03，P=0.03）、掃視時(shí)頭移動(dòng)（40.91%vs.22.50%；χ2= 5.75，P=0.02）、眼睛閃爍（48.48%vs.20.00%；χ2= 13.30，P＜0.01）的陽(yáng)性率均高于CC型患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 患者組不同基因型NSS評(píng)分 攜帶T等位基因的患者NSS總分（Z=-7.32，P＜0.01）、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)分（Z=-4.21，P＜0.01）、感覺(jué)整合分（Z=-3.78，P＜0.01）及脫抑制分（Z=-4.14，P＜0.01）均高于CC型患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

2.5 患者組和成人對(duì)照組DISC1基因rs4658971位點(diǎn)基因型和等位基因頻率 經(jīng)檢驗(yàn)，患者組（χ2= 0.88，P=0.35）和成人對(duì)照組（χ2=0.25，P=0.62）DISC1rs4658971位點(diǎn)的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。兩組基因型頻率（χ2=0.66，P＞0.05）和等位基因頻率（χ2=0.53，P＞0.05）分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能1-β分別為0.76和0.78。

3 討論

Biswas等[10]對(duì)兒童、青少年及成年起病的精神分裂癥患者NSS調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，NSS發(fā)生率分別為100%、90%和55%，并認(rèn)為早發(fā)性精神分裂癥與廣泛性腦功能障礙密切相關(guān)。Thomann等[4]報(bào)道首發(fā)精神分裂癥患者NSS總分及各因子分均高于正常對(duì)照，而且患者的NSS與中央前后回、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、額中下回、小腦、尾狀核和丘腦腦區(qū)的皮質(zhì)密度減少相關(guān)。Zhao等[11]對(duì)21篇關(guān)于精神分裂癥和其他精神障礙患者腦影像與NSS關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，NSS與“小腦—丘腦—前額葉”腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。Peralta等[12]報(bào)道首發(fā)精神分裂癥譜系障礙患者運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子與神經(jīng)發(fā)育延遲有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兒童精神分裂癥患者NSS總分及各因子分均較健康兒童對(duì)照增高，其中運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子所有條目，感覺(jué)整合因子中左右皮膚書(shū)寫(xiě)感測(cè)驗(yàn)，脫抑制因子中鏡像運(yùn)動(dòng)、掃視時(shí)頭移動(dòng)、眼睛閃爍等條目的陽(yáng)性率增高。以上文獻(xiàn)及本研究結(jié)果均提示，精神分裂癥患者NSS與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)，在某種程度上，神經(jīng)系統(tǒng)軟體征對(duì)本病高危人群的篩選可能有一定臨床意義，可為兒童精神分裂癥的早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防提供依據(jù)。

Trost等[13]報(bào)道DISC1Leu607Phe和Ser704Cys多態(tài)性與前額區(qū)和顳區(qū)灰質(zhì)體積有關(guān)。DISC1基因編碼一種多功能細(xì)胞支架蛋白，廣泛表達(dá)于大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體等多個(gè)腦區(qū)。DISC1蛋白與多種因子形成復(fù)合體，介導(dǎo)神經(jīng)元增殖、分化、成熟和遷移，調(diào)節(jié)突觸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而參與大腦的神經(jīng)發(fā)育過(guò)程[5]。本研究對(duì)DISC1rs4658971不同基因型患者之間NSS進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)攜帶T等位基因的患者NSS總分及各因子分均高于CC型患者，其中運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子的左右序列對(duì)指運(yùn)動(dòng)、左右拳手掌測(cè)驗(yàn)，感覺(jué)整合因子的左右皮膚書(shū)寫(xiě)感測(cè)驗(yàn)，脫抑制因子的鏡像運(yùn)動(dòng)、掃視時(shí)頭移動(dòng)、眼睛閃爍等條目的陽(yáng)性率均高于CC型患者，表明兒童精神分裂癥患者DISC1rs4658971多態(tài)性與NSS有關(guān)。

表2 患者組與兒童對(duì)照組NSS評(píng)分（±s）

表2 患者組與兒童對(duì)照組NSS評(píng)分（±s）

1）與兒童對(duì)照組比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.01

組別患者組兒童對(duì)照組n 146 154 NSS總分7.03±2.481)3.73±2.84運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)分3.10±1.861)1.34±1.10感覺(jué)整合分2.04±1.131)1.24±1.07脫抑制分1.89±1.331)1.15±0.96

表3 患者組不同基因型患者NSS評(píng)分（±s）

表3 患者組不同基因型患者NSS評(píng)分（±s）

1）與CC型患者比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.01

基因型TT型+CT型CC型n 66 80 NSS總分8.14±1.771)5.33±2.18運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)分4.27±2.101)2.80±1.44感覺(jué)整合分2.48±1.221)1.68±0.90脫抑制分1.38±0.651)0.85±0.92

在高加索人群中的研究發(fā)現(xiàn)DISC1rs821616多態(tài)性與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)[14]；Zhang等[15]報(bào)道在蘇格蘭人群中DISC1rs3738401多態(tài)性與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)；然而在日本[16]和韓國(guó)人群[17]中的研究并未發(fā)現(xiàn)rs821616和rs3738401多態(tài)性與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)；Qu等[18]發(fā)現(xiàn)在漢族人群中DISC1rs4658971與成人精神分裂癥無(wú)關(guān)聯(lián)。目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)兒童精神分裂癥患者DISC1 rs4658971多態(tài)性的報(bào)道。本研究結(jié)果不支持DISC1rs4658971多態(tài)性與兒童精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)，與Qu等[18]的研究結(jié)果一致。原因可能在于樣本量偏小，在一定程度上影響統(tǒng)計(jì)效力，也可能由于所有樣本均來(lái)自于河南省漢族人群，與種族背景有關(guān)，抑或是由于兒童精神分裂癥是一組特殊的人群，這種遺傳多態(tài)性與兒童精神分裂癥無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究示DISC1rs4658971多態(tài)性與NSS存在相互關(guān)系，提示DISC1rs4658971多態(tài)性與兒童精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常可能有一定關(guān)系。本研究樣本量偏小，未進(jìn)行隨訪(fǎng)及用藥的控制，將來(lái)如能納入首發(fā)未服藥患者，擴(kuò)大樣本量，并在分子生物學(xué)、腦影像學(xué)、精神病理學(xué)等領(lǐng)域展開(kāi)研究，對(duì)其關(guān)系的確立可能更有意義。

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Neurological soft signs in childhood-onset schizophrenia and its association with DISC1 rs4658971 polymorphism.

GAI Guanchen, GUO Suqin, SHAO Rongrong, LI Wenqiang, GUO Fang, ZHANG Hongmei, GUO Jinghua, LI Yuling.
Department ofChild and Adolescent Psychiatry,The Second Affiliated Hospital ofXinxiang Medical College,Xinxiang 453002,China.Tel:0373-3373903.

ObjectiveTo investigate the prevalence of neurological soft signs(NSS)in children with schizophrenia and explore its association with disrupted in schizophrenia 1(DISC1)rs4658971polymorphism.MethodsOne hundred forty-six childhood onset schizophrenia(COS)patients were recruited as patients group,154 healthy children as children control group and 160 healthy volunteers as healthy control group.NSSwere evaluated using the soft signs subscales of the Cambridge Neurological Inventory(CNI)in patientgroup and children control group.DISC1rs4658971was genotyped by using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)analysis in patient group and adult controlgroup.ResultsCompared to children controls,COSpatientshad higher scores in all itemsofmotor coordination subscale,left and right graphesthesia,rightm irrormovements 1,saccadic head movement,and wink(P＜0.05).In addition,the NSS totalscores,motor coordination scores,sensory integration scores,and disinhibition scoreswere alsohigher in COSpatients than in controls(P＜0.05).In the COSpatients,comparingwith CC group,Tallele carriers had higher scores in items of leftand right finger-thumb opposition,leftand right fist-edge-palm test,leftand right graphesthesia,rightmirrormovements1,saccadic headmovement,andwink(P＜0.05).Similarly,NSStotalscores,motor coordination scores,sensory integration scoresand disinhibition scoreswerehigher in Tallele carriers(P＜0.05).Therewereno significant differences inDISC1rs4658971genotype and allele frequencies between COS patients and healthy adult controls (P＞0.05).ConclusionsCOSpatientshave NSS,among them T allele carriersof COSpatientshad a higher NSS.

Schizophrenia Children Neurological soft signs Disrupted in schizophrenia 1(DISC1)Single neucleotide polymorphism(SNP)

R749.3

A

2013-12-28）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.05.002

河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：132102310446）

*新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（新鄉(xiāng)453002）