免疫抑制劑治療原發(fā)性腎病綜合征伴慢性腎功能不全的療效觀察

楊正國,徐 磊,鄭金亮,王 霜,楊 波

(解放軍第148醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科,淄博 255300)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS)的經(jīng)典治療方法已經(jīng)得到認(rèn)可并在臨床廣泛應(yīng)用,但是在診療過程中,特別是農(nóng)村地區(qū),經(jīng)常遇到未正規(guī)、系統(tǒng)治療的患者,入院時(shí)即已進(jìn)入慢性腎功能不全階段,如何處理這部分患者尚無臨床實(shí)踐指南指導(dǎo)。本文回顧性地分析了解放軍第148醫(yī)院2007年12月至2012年6月期間伴有慢性腎功能不全的PNS患者的治療方案和治療效果,以期為此類患者治療提供一定的經(jīng)驗(yàn),探討最佳的用藥方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2007年12月1日至2012年6月1日在解放軍第148中心醫(yī)院腎內(nèi)科住院、診斷明確、臨床資料完整,入院前未經(jīng)系統(tǒng)、正規(guī)治療的PNS伴腎功能不全患者為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷PNS[1],病程＞3個(gè)月；(2)已行腎穿刺活檢,有明確的病理學(xué)檢查結(jié)果；(3)血肌酐(serum creatinine,SCr)133～442μmol/L(15～50mg/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)SCr≥442μmol/L；(2)伴發(fā)急性腎損傷者；(3)診斷為狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等繼發(fā)性腎病者；(4)經(jīng)過激素和免疫抑制劑系統(tǒng)、正規(guī)應(yīng)用＞3個(gè)月無效者；(5)頑固性高血壓或血糖顯著異常；(6)有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物禁忌證；(7)患肝病、嚴(yán)重感染、存在消化道活動(dòng)性潰瘍、精神病史及惡性腫瘤。

1.2 檢測(cè)方法與檢測(cè)指標(biāo)

血清樣品的采集：所有患者禁食＞8h,空腹抽取靜脈血,分離血清,2h內(nèi)完成檢測(cè)。24h尿蛋白定量采集方式：準(zhǔn)確計(jì)量尿液體積,采用放射免疫法檢測(cè)尿蛋白濃度,24h尿蛋白定量(g)＝24h尿液總量(ml)×尿蛋白濃度(g/ml)；SCr、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清白蛋白(serum albumin)濃度采用奧林巴斯AU5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.3 分組與治療

1.3.1 分組(1)免疫抑制治療組：患者或者家屬知情同意并簽字后入組,共30例,男18例,女12例；(2)常規(guī)對(duì)癥治療組：病情初期患者拒絕應(yīng)用免疫抑制劑或者病情加重后仍不同意采用免疫抑制劑,共20例,男13例,女7例。

1.3.2 治療方法 免疫抑制治療組的治療方案：(1)按照1mg/(kg·d)頓服醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H12020123)8周,8周后按每3周減量5mg/d逐漸減少用量,醋酸潑尼松片減量到30mg/d后按每6周減少5mg/d減量,減量到10mg/d時(shí)維持2年；(2)采用環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX,南京制藥廠,國藥準(zhǔn)字H20066726)0.2g靜推,每3d 1次,治療1個(gè)月后,每月按0.6g CTX靜滴1次,CTX使用總劑量達(dá)8.0g后改為嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)膠囊(上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20031240)0.5g 2次/d維持。

兩組均采用傳統(tǒng)對(duì)癥治療：低鹽、低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食、給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(根據(jù)SCr及血鉀水平選用)、降壓、抗凝、中成藥尿毒清顆粒等治療。為預(yù)防糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的相關(guān)副作用,免疫抑制治療組使用蘭索拉唑(lansoprazole)片、阿法骨化醇(alfacalcidol)軟膠囊、葡萄糖酸鈣片等西藥,并應(yīng)用生地、川芎、黃柏等中藥湯劑口服,1付/d。

1.3.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)王海燕等[2]提出的標(biāo)準(zhǔn),稍作修改制定如下標(biāo)準(zhǔn)。(1)完全緩解：臨床癥狀消失,尿蛋白定量＜0.3g/24h,血漿白蛋白≥35g/L,SCr≤130μmol/L,BUN≤7.5mmol/L及估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≥90ml/min。(2)部分緩解：臨床癥狀消失,尿蛋白定量0.3～2.0g/24h,或較治療前下降≥50%,血漿白蛋白≥30g/L,SCr較治療前下降但＞130μmol/L,eGFR較治療前升高,但＜90ml/min；(3)無變化：臨床癥狀消失,尿蛋白定量0.3～2.0g/24h,或較治療前下降≥50%,血漿白蛋白≥30g/L,SCr,BUN和eGFR維持原有水平不變；(4)惡化：臨床癥狀無改善,24h尿蛋白定量下降＜50%,血漿白蛋白＜30g/L,SCr和BUN較治療前升高,eGFR進(jìn)一步降低。

1.3.4 觀察指標(biāo)與計(jì)算公式 分別比較免疫抑制治療組和常規(guī)對(duì)癥治療組治療前及治療后1,3,6,12個(gè)月的24h尿蛋白定量、血漿白蛋白水平、SCr及eGFR。eGFR[ml/(min·1.73m2)]＝175×SCr(mg/dl)-1.234×年齡(歲)-0.179×(女性×0.79)[3]。在本研究中,SCr結(jié)果以μmol/L為單位,對(duì)應(yīng)的單位換算公式為1mg/dl＝88.4μmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī),用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料用±s 表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率檢驗(yàn),兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線參數(shù)比較

兩組在年齡、性別、病程等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05；表1)。

2.2 兩組腎臟病理分型與療效

兩組腎臟病理分型的結(jié)果顯示,免疫抑制劑組病理類型較重(P＜0.05；表2)。

2.3 兩組臨床療效的比較

將免疫抑制治療組及常規(guī)對(duì)癥治療組12個(gè)月后治療效果進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)兩組療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01；表3)。

表1 兩組研究對(duì)象的主要臨床參數(shù)Table 1 Main clinical parameters in two groups [n(%)]

表2 兩組腎臟病理分型檢查結(jié)果Table 2 Renal pathological changes in two groups [n(%)]

表3 兩組治療12個(gè)月后療效比較Table 3 Comparison of therapeutic effects between two groups after 12 months(n)

2.4 兩組治療前后主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

免疫抑制治療組的24h尿蛋白定量和血漿白蛋白水平在治療后1個(gè)月時(shí)即有顯著變化,而常規(guī)對(duì)癥治療組到治療后12個(gè)月時(shí)仍無顯著變化。免疫抑制治療組的SCr在治療后3個(gè)月時(shí)有變化,而常規(guī)對(duì)癥治療組到治療后12個(gè)月仍無顯著變化(表4)。

2.5 副作用評(píng)估

常規(guī)對(duì)癥治療組因未應(yīng)用免疫抑制劑,其出現(xiàn)肝功異常、感染等情況較少；免疫抑制治療組因應(yīng)用了相應(yīng)的干預(yù)措施,藥物副作用不多見(P＜0.05；表5)。

3 討 論

3.1 免疫抑制治療后療效顯著

臨床診療過程中,經(jīng)常遇到未系統(tǒng)、正規(guī)治療的PNS患者入院時(shí)已進(jìn)入慢性腎功能不全階段,繼而逐步惡化至終末期腎病,給患者造成嚴(yán)重的身心損害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Pozzi等[4,5]報(bào)道使用糖皮質(zhì)激素及硫唑嘌呤(azathioprine)治療慢性腎功能不全的IgA腎病患者能有效地延緩終末期腎病的進(jìn)程,隨訪10年顯示腎功能相對(duì)穩(wěn)定。Laskari等[6]報(bào)道嗎替麥考酚酯治療慢性腎功能不全的狼瘡腎炎患者能一定程度地改善腎功能。但是未見其他類似報(bào)道。國內(nèi)有應(yīng)用CTX治療急性腎功能不全PNS的報(bào)道[7,8],但是未見有治療慢性腎功能不全PNS的報(bào)道。筆者自2007年開始,在嚴(yán)密觀察病情及防護(hù)副作用的情況下,謹(jǐn)慎地采用了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX等措施來治療各種病理類型的PNS合并輕中度腎功能不全的患者,結(jié)果顯示,免疫抑制治療組有16.7%(5/30)完全緩解,33.3%(10/30)部分緩解,較常規(guī)對(duì)癥治療組有非常顯著的差異。分析有效的原因如下：(1)腎小球硬化病理上有可逆轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)和足夠絕對(duì)數(shù)；(2)未系統(tǒng)、正規(guī)治療且病理類型相對(duì)可逆,對(duì)免疫抑制劑等藥物有反應(yīng)；(3)SCr水平相對(duì)較低。

表4 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 4 Comparison of laboratory results between two groups before and after treatment(±s )

表4 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 4 Comparison of laboratory results between two groups before and after treatment(±s )

Compared with before treatment,*P＜0.05,**P＜0.01;compared with conventional treatment group,#P＜0.05,##P＜0.01

Item Immunosuppressive treatment group(n＝30)Conventional treatment group(n＝20)24h urine protein(g)Before treatment 7.03±1.63 6.18±2.95 1 month 4.10±2.54**## 6.21±2.14 3 months 4.32±2.40**## 6.36±2.59 6 months 2.81±1.57**## 6.42±2.77 12 months 1.64±0.85**## 6.49±3.02 Plasma albumin(g/L)Before treatment 21.43±5.06 24.54±7.29 1 month 29.17±3.61**# 25.37±8.41 3 months 30.03±4.28**# 24.96±8.32 6 months 35.12±3.01**## 23.33±10.56 12 months 36.22±1.42**## 22.19±10.92 SCr(μmol/L)Before treatment 173.8±53.8 174.1±42.5 1 month 165.2±77.0 168.8±44.2 3 months 142.4±69.5# 193.5±67.3 6 months 137.5±73.3*## 204.4±70.1 12 months 133.5±92.3*# 195.1±74.8 eGFR(ml/min)Before treatment 46.7±12.3 49.3±24.7 1 month 48.4±18.1 50.3±24.9 3 months 59.0±28.4* 51.5±23.8 6 months 77.8±27.2**## 49.3±22.6 12 months 82.5±32.4**## 41.2±29.4

表5 兩組治療后藥物副作用的觀察Table 5 Post-treatment side effects in two groups [n(%)]

3.2 預(yù)防免疫抑制劑副作用的方法

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療令人擔(dān)憂的是該療法的藥物副作用。筆者在臨床工作中,對(duì)這類患者全面細(xì)致地應(yīng)用了相關(guān)防護(hù)措施,包括：(1)骨質(zhì)疏松的預(yù)防：用藥之前行骨密度檢查,用藥過程中常規(guī)應(yīng)用骨化醇、鈣劑等藥物；(2)消化道應(yīng)激的預(yù)防：應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或者H2受體阻滯劑等胃腸道保護(hù)劑；(3)感染的預(yù)防：治療過程中病房常規(guī)消毒,減少家屬探視及陪護(hù)；(4)糖代謝異常的預(yù)防：糖耐量檢測(cè)或者胰島β細(xì)胞功能測(cè)定,定期測(cè)定患者血糖水平,科學(xué)飲食,必要時(shí)應(yīng)用胰島素降糖治療；(5)白細(xì)胞減少的預(yù)防：適時(shí)應(yīng)用升高白細(xì)胞藥物；(6)肝功能異常的防護(hù)：定期復(fù)查肝功能,適時(shí)應(yīng)用保肝藥物；(7)精神興奮的處置：選擇糖皮質(zhì)激素的服藥時(shí)間,引導(dǎo)患者情緒的調(diào)整,必要時(shí)應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物；(8)應(yīng)用生地、川芎、黃柏等中藥湯劑每日1付口服,綜合預(yù)防糖皮質(zhì)激素及CTX副作用。本研究中,副作用出現(xiàn)較多的是血糖異常及骨質(zhì)疏松,但是未出現(xiàn)較重的骨折。

綜上所述,對(duì)于腎功能不全的PNS患者,在有效預(yù)防藥物副作用的同時(shí),應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療具有一定的效果。筆者的體會(huì)是腎功能不全的PNS患者在以下情況應(yīng)積極嘗試免疫抑制治療：(1)未系統(tǒng)、正規(guī)治療且病程相對(duì)較短；(2)以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn),不合并高血壓、明顯肉眼血尿者；(3)SCr＜442μmol/L；(4)病理檢查腎小球硬化數(shù)目比例低。值得重視的是患者的全身狀態(tài)及對(duì)藥物的反應(yīng),副作用防控是治療過程中的關(guān)鍵,究竟如何分類選擇治療方案,取得滿意的治療效果,有待進(jìn)一步探討。

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