烏司他丁對(duì)膿毒癥患者血清炎癥因子的影響及療效觀察

張軍益

[摘要] 目的 探討烏司他丁對(duì)膿毒癥患者血清IL-6、IL-10、IL-1β的影響及療效。 方法 將66例膿毒癥患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。兩組予以針對(duì)基礎(chǔ)疾病治療及抗感染、對(duì)癥和營(yíng)養(yǎng)支持等治療。研究組加用烏司他丁20萬(wàn)U靜滴，2次/d，對(duì)照組予以等量生理鹽水靜滴。結(jié)果 治療7 d后，兩組血清IL-6和IL-1β水平明顯下降，IL-10水平明顯上升，且研究組下降或上升值明顯大于對(duì)照組。研究組和對(duì)照組總有效率分別為90.91%和66.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組和對(duì)照組出現(xiàn)分別不良反應(yīng)4例和2例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 烏司他丁治療膿毒癥療效顯著，安全性佳，其效果與抑制促炎因子IL-6、IL-1β的釋放和促進(jìn)抑炎因子IL-10釋放密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；烏司他?。话捉樗?6；白介素-10；白介素-1β

[中圖分類號(hào)] R459.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）10-0036-03

膿毒癥是由感染引起的全身性炎性反應(yīng)綜合征，可引起膿毒癥性休克和多器官功能障礙綜合征，病死率50%～60%[1]。膿毒癥發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，研究表明一系列炎癥細(xì)胞被相繼激活并釋放出大量炎癥因子，對(duì)全身臟器組織造成損傷是其共同病理特征[2]。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，能抑制機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)，具有較強(qiáng)的保護(hù)臟器功能[3]。本研究主要觀察烏司他丁對(duì)膿毒癥患者血清炎性因子IL-6、IL-10、IL-1β水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2013年4月在我院ICU住院治療膿毒癥患者66例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)、歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)、美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)及外科感染學(xué)會(huì)聯(lián)席會(huì)議關(guān)于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑者；②人類免疫缺陷病毒感染、風(fēng)濕免疫疾病及惡性腫瘤患者；③嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者均分為研究組和對(duì)照組。兩組性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分和基礎(chǔ)疾病比較差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者治療前一般資料的比較（x±s）

1.2 治療方法

兩組患者均予以基礎(chǔ)疾病治療以及敏感抗生素抗感染、對(duì)癥和營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。觀察組加用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2 mL/10萬(wàn)U，批號(hào)100923）20萬(wàn)U加入生理鹽水100 mL中靜滴，2次/d，對(duì)照組予以等量生理鹽水，連用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清IL-6、IL-10和IL-1β水平測(cè)定 取靜脈血約3～5 mL，2500 r/min離心10 min分離血清，置-70℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清IL-6、IL-10、IL-1β水平，試劑由深圳晶美生物公司提供。

1.3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5] 顯效：癥狀和體征消失，血常規(guī)、血?dú)夥治龊虯PACHEⅡ評(píng)分正常；有效：癥狀和體征好轉(zhuǎn)，血常規(guī)、血?dú)夥治龊虯PACHEⅡ評(píng)分明顯改善；無(wú)效：癥狀和體征無(wú)好轉(zhuǎn)，血常規(guī)、血?dú)夥治?、APACHEⅡ評(píng)分無(wú)改善?？傆行О@效和有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)均服從正態(tài)分布，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清IL-6、IL-10、IL-1β水平比較

兩組治療前血清IL-6、IL-10、IL-1β水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組血清IL-6、IL-1β水平均明顯下降（t=3.01、2.97、2.30、2.45，P<0.01或<0.05），血清IL-10水平明顯上升（t=3.27、2.43，P<0.01或<0.05），且研究組下降或上升值明顯大于對(duì)照組（t=2.31、2.37、2.19，P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清IL-6、IL-10和IL-1β水平的比較（x±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

2.2 兩組治療效果比較

研究組和對(duì)照組總有效率分別為90.91%、66.67%，兩組比較有顯著性差異（χ2=5.80，P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療效果比較[n（%）]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間研究組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，其中惡心2例、頭昏1例、多處皮疹1例，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失；對(duì)照組出現(xiàn)2例，均為惡心。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.18，P>0.05）。

3 討論

研究表明內(nèi)毒素是膿毒癥機(jī)體炎癥反應(yīng)的主要因素，內(nèi)毒素作為強(qiáng)刺激因子，可刺激多種細(xì)胞及補(bǔ)體產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)相互介導(dǎo)，形成炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，爆發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），機(jī)體啟動(dòng)SIRS的同時(shí)，也啟動(dòng)了代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS），釋放大量抗炎性因子，限制過(guò)度SIRS，保護(hù)機(jī)體免受炎癥因子損害，維持機(jī)體穩(wěn)定[6]。因此，膿毒癥的本質(zhì)是機(jī)體促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的消長(zhǎng)[7]。研究發(fā)現(xiàn)炎性因子IL-6、IL-1β、IL-10與膿毒癥的關(guān)系較密切。IL-6、IL-1β是由單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌的促炎癥介質(zhì)，可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化、增殖和B淋巴細(xì)胞釋放抗體，刺激炎癥細(xì)胞在病變部位發(fā)生遷移、聚集及活化，從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)過(guò)程[8]，IL-1β還與所有的膿毒癥癥狀和體征有關(guān)。IL-10是主要單核和T淋巴細(xì)胞分泌的抗炎癥介質(zhì)，可抑制其他炎性介質(zhì)的合成與釋放，減輕全身炎癥反應(yīng)程度[9]。

烏司他丁是一種Kunitz型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，可同時(shí)抑制多種水解酶的活性，從而減輕水解酶對(duì)正常組織器官的傷害，還能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制過(guò)量超氧化物產(chǎn)生及消除產(chǎn)生的超氧化物，抑制炎性介質(zhì)的釋放和改善機(jī)體免疫功能等[3，10]。施榮等[11]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明烏司他丁能下調(diào)膿毒癥大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并對(duì)IL-10有一定上調(diào)作用，減輕組織器官炎癥反應(yīng)病理?yè)p害。張小紅[12]研究也表明烏司他丁可抑制膿毒癥患者炎癥介質(zhì)的釋放，對(duì)血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明顯抑制作用，能縮短病程。本研究發(fā)現(xiàn)治療1周后，研究組血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明顯大于對(duì)照組，其對(duì)膿毒癥治療的總有效率達(dá)90.91%，明顯高于對(duì)照組，無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)，提示烏司他丁治療膿毒癥療效顯著，安全性較佳。其效果與抑制血清IL-6、IL-1β釋放下調(diào)促炎因子和促進(jìn)IL-10釋放上調(diào)抗炎因子，使機(jī)體促炎和抗炎反應(yīng)處于平衡狀態(tài)有關(guān)，從而改善了病情。

總之，烏司他丁治療膿毒癥患者療效顯著，安全性佳，其效果與抑制膿毒癥患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的釋放和促進(jìn)抑炎因子IL-10的釋放密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Liu X，Cheng J，Zheng X，et al. Targeting CpG DNA to screen and isolate anti-sepsis fraction and monomers from traditional Chinese herbs using affinity biosensor techn ology[J]. International Immunopharmacology，2009，9（9）：1021-1031.

[2] 劉慧，黃艷. 血必凈注射液輔助治療膿毒癥的療效觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012， 22（26）：109-112.

[3] 蔣國(guó)洪，馮旭明. 烏司他丁防治全身炎癥反應(yīng)綜合征的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥， 2010，17（17）：19-20.

[4] Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC， et al. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[5] 劉寶章. 烏司他丁治療膿毒癥 36例臨床療效觀察[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（4）：490-491.

[6] 錢小順，李天志，王俊鋒，等. 老年膿毒癥患者細(xì)胞因子和皮質(zhì)醇水平與預(yù)后的關(guān)系[J]. 中華老年多器官疾病雜志，2010，9（5）：412-413，416.

[7] 孔令杰，王新華，商娜，等. 糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重膿毒癥的臨床療效觀察[J]. 臨床急診雜志，2012，13（2）：91-93.

[8] 蔡煥友. 烏司他丁對(duì)膽道感染中毒性休克患者肝腎功能及白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8水平的影響[J]. 中國(guó)藥業(yè)，2011，20（5）：10-11.

[9] Rajan S，Vyas D，Clark AT，et al. Intestine-specific overexpression of IL-10 improves survival in polymicrobial sepsis[J]. Shock，2008，29（4）：483-489.

[10] 譚凱麗，金環(huán)，張曉琳. 烏司他丁的臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)藥物與臨床，2010，10（2）：186-187.

[11] 施榮，熊旭東，李淑芳. 烏司他丁調(diào)控膿毒癥大鼠TNF-α與IL-6及IL-10水平的研究[J]. 抗感染藥學(xué)，2009，6（1）：16-19.

[12] 張小紅. 烏司他丁治療膿毒癥臨床療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）

烏司他丁是一種Kunitz型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，可同時(shí)抑制多種水解酶的活性，從而減輕水解酶對(duì)正常組織器官的傷害，還能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制過(guò)量超氧化物產(chǎn)生及消除產(chǎn)生的超氧化物，抑制炎性介質(zhì)的釋放和改善機(jī)體免疫功能等[3，10]。施榮等[11]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明烏司他丁能下調(diào)膿毒癥大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并對(duì)IL-10有一定上調(diào)作用，減輕組織器官炎癥反應(yīng)病理?yè)p害。張小紅[12]研究也表明烏司他丁可抑制膿毒癥患者炎癥介質(zhì)的釋放，對(duì)血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明顯抑制作用，能縮短病程。本研究發(fā)現(xiàn)治療1周后，研究組血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明顯大于對(duì)照組，其對(duì)膿毒癥治療的總有效率達(dá)90.91%，明顯高于對(duì)照組，無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)，提示烏司他丁治療膿毒癥療效顯著，安全性較佳。其效果與抑制血清IL-6、IL-1β釋放下調(diào)促炎因子和促進(jìn)IL-10釋放上調(diào)抗炎因子，使機(jī)體促炎和抗炎反應(yīng)處于平衡狀態(tài)有關(guān)，從而改善了病情。

總之，烏司他丁治療膿毒癥患者療效顯著，安全性佳，其效果與抑制膿毒癥患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的釋放和促進(jìn)抑炎因子IL-10的釋放密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Liu X，Cheng J，Zheng X，et al. Targeting CpG DNA to screen and isolate anti-sepsis fraction and monomers from traditional Chinese herbs using affinity biosensor techn ology[J]. International Immunopharmacology，2009，9（9）：1021-1031.

[2] 劉慧，黃艷. 血必凈注射液輔助治療膿毒癥的療效觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012， 22（26）：109-112.

[3] 蔣國(guó)洪，馮旭明. 烏司他丁防治全身炎癥反應(yīng)綜合征的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥， 2010，17（17）：19-20.

[4] Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC， et al. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[5] 劉寶章. 烏司他丁治療膿毒癥 36例臨床療效觀察[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（4）：490-491.

[6] 錢小順，李天志，王俊鋒，等. 老年膿毒癥患者細(xì)胞因子和皮質(zhì)醇水平與預(yù)后的關(guān)系[J]. 中華老年多器官疾病雜志，2010，9（5）：412-413，416.

[7] 孔令杰，王新華，商娜，等. 糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重膿毒癥的臨床療效觀察[J]. 臨床急診雜志，2012，13（2）：91-93.

[8] 蔡煥友. 烏司他丁對(duì)膽道感染中毒性休克患者肝腎功能及白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8水平的影響[J]. 中國(guó)藥業(yè)，2011，20（5）：10-11.

[9] Rajan S，Vyas D，Clark AT，et al. Intestine-specific overexpression of IL-10 improves survival in polymicrobial sepsis[J]. Shock，2008，29（4）：483-489.

[10] 譚凱麗，金環(huán)，張曉琳. 烏司他丁的臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)藥物與臨床，2010，10（2）：186-187.

[11] 施榮，熊旭東，李淑芳. 烏司他丁調(diào)控膿毒癥大鼠TNF-α與IL-6及IL-10水平的研究[J]. 抗感染藥學(xué)，2009，6（1）：16-19.

[12] 張小紅. 烏司他丁治療膿毒癥臨床療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）

烏司他丁是一種Kunitz型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，可同時(shí)抑制多種水解酶的活性，從而減輕水解酶對(duì)正常組織器官的傷害，還能穩(wěn)定溶酶體膜，抑制過(guò)量超氧化物產(chǎn)生及消除產(chǎn)生的超氧化物，抑制炎性介質(zhì)的釋放和改善機(jī)體免疫功能等[3，10]。施榮等[11]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明烏司他丁能下調(diào)膿毒癥大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并對(duì)IL-10有一定上調(diào)作用，減輕組織器官炎癥反應(yīng)病理?yè)p害。張小紅[12]研究也表明烏司他丁可抑制膿毒癥患者炎癥介質(zhì)的釋放，對(duì)血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明顯抑制作用，能縮短病程。本研究發(fā)現(xiàn)治療1周后，研究組血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明顯大于對(duì)照組，其對(duì)膿毒癥治療的總有效率達(dá)90.91%，明顯高于對(duì)照組，無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)，提示烏司他丁治療膿毒癥療效顯著，安全性較佳。其效果與抑制血清IL-6、IL-1β釋放下調(diào)促炎因子和促進(jìn)IL-10釋放上調(diào)抗炎因子，使機(jī)體促炎和抗炎反應(yīng)處于平衡狀態(tài)有關(guān)，從而改善了病情。

總之，烏司他丁治療膿毒癥患者療效顯著，安全性佳，其效果與抑制膿毒癥患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的釋放和促進(jìn)抑炎因子IL-10的釋放密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Liu X，Cheng J，Zheng X，et al. Targeting CpG DNA to screen and isolate anti-sepsis fraction and monomers from traditional Chinese herbs using affinity biosensor techn ology[J]. International Immunopharmacology，2009，9（9）：1021-1031.

[2] 劉慧，黃艷. 血必凈注射液輔助治療膿毒癥的療效觀察[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012， 22（26）：109-112.

[3] 蔣國(guó)洪，馮旭明. 烏司他丁防治全身炎癥反應(yīng)綜合征的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥， 2010，17（17）：19-20.

[4] Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC， et al. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[5] 劉寶章. 烏司他丁治療膿毒癥 36例臨床療效觀察[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（4）：490-491.

[6] 錢小順，李天志，王俊鋒，等. 老年膿毒癥患者細(xì)胞因子和皮質(zhì)醇水平與預(yù)后的關(guān)系[J]. 中華老年多器官疾病雜志，2010，9（5）：412-413，416.

[7] 孔令杰，王新華，商娜，等. 糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重膿毒癥的臨床療效觀察[J]. 臨床急診雜志，2012，13（2）：91-93.

[8] 蔡煥友. 烏司他丁對(duì)膽道感染中毒性休克患者肝腎功能及白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8水平的影響[J]. 中國(guó)藥業(yè)，2011，20（5）：10-11.

[9] Rajan S，Vyas D，Clark AT，et al. Intestine-specific overexpression of IL-10 improves survival in polymicrobial sepsis[J]. Shock，2008，29（4）：483-489.

[10] 譚凱麗，金環(huán)，張曉琳. 烏司他丁的臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)藥物與臨床，2010，10（2）：186-187.

[11] 施榮，熊旭東，李淑芳. 烏司他丁調(diào)控膿毒癥大鼠TNF-α與IL-6及IL-10水平的研究[J]. 抗感染藥學(xué)，2009，6（1）：16-19.

[12] 張小紅. 烏司他丁治療膿毒癥臨床療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）