Aβ誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)在阿爾茨海默病的研究進(jìn)展*

張亞新，杜 歡

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

Aβ誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)在阿爾茨海默病的研究進(jìn)展*

張亞新，杜 歡

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

Aβ；小膠質(zhì)細(xì)胞；血管內(nèi)皮細(xì)胞；阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）最早是由一位德國醫(yī)生AloisAlzheimer描述的，是一種發(fā)病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，包括記憶、智力、定向、判斷能力、情感障礙和行為失常。病理學(xué)特征性改變有腦神經(jīng)細(xì)胞外β樣淀粉蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑（SP）、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白的異常磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）等[1]。目前，AD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，主要有以下幾種假說：Aβ沉積假說、自由基損害假說、神經(jīng)炎癥機(jī)制假說[2]等。現(xiàn)將近年來關(guān)于Aβ誘導(dǎo)的AD炎癥機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞的激活

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ的相互作用 小膠質(zhì)細(xì)胞屬于腦內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，正常情況下處于靜息狀態(tài)。在受到某種刺激后激活，具有吞噬功能并釋放炎癥因子。研究表明[3]，大量的Aβ沉積可以與小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使小膠質(zhì)細(xì)胞分泌大量的炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。也有研究證實(shí)[4]，Aβ25-35能提高小膠質(zhì)細(xì)胞一氧化氮合酶mRNA的水平，進(jìn)一步催化一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，大量的NO通過多種途徑導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。腦內(nèi)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞雖然不能發(fā)揮其吞噬作用，吞噬沉積的Aβ[3]，但發(fā)現(xiàn)骨髓來源的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠吞噬由Aβ沉積形成的SP[5-6]。這些研究提示，AD患者腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞不能發(fā)揮正常的免疫作用，而是加重Aβ誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

1.2 炎癥因子的釋放 AD患者中小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活釋放大量炎癥因子，如：白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等[7]。

IL-1主要是由小膠質(zhì)細(xì)胞活化產(chǎn)生的，包括IL-1α和IL-1β兩個亞型。其中IL-1β與AD的關(guān)系較為密切，具體作用有：1）促進(jìn)淀粉樣前體蛋白（APP）的表達(dá)和Aβ的沉積。2）誘導(dǎo)α-2巨球蛋白酶抑制劑的分泌，抑制APP的酶解功能，加重Aβ沉積。3）激活膠質(zhì)細(xì)胞，增加IL-6、TNF-α、載脂蛋白E（Apo－E）等的表達(dá)，誘導(dǎo)一氧化氮合成酶的生成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。其中，Apo-E與Aβ具有較高的親和力，參與老年斑形成，IL-1β的轉(zhuǎn)換酶還能間接增加IL-1表達(dá)水平加速神經(jīng)元DNA的凋亡[8]。另外，IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，其生物活性通過受體IL-6R介導(dǎo)，目前，已有研究證實(shí)其參與AD患者腦內(nèi)炎癥病變和SP形成。它在AD中的作用主要為:1）促進(jìn)APP的表達(dá)。2）誘導(dǎo)α-2巨球蛋白的表達(dá)。3）誘導(dǎo)神經(jīng)元的丟失和凋亡[9]。

關(guān)于TNF-α，目前，已有文獻(xiàn)證實(shí)AD患者腦脊液和外周血中TNF-α的表達(dá)明顯增高，且SP周圍存在大量的TNF-α。這些說明了TNF-α與AD存在著密切的關(guān)系，主要表現(xiàn)為：1）TNF-α提高谷氨酰胺酶的表達(dá)和大量的釋放，直接產(chǎn)生神經(jīng)毒作用[10]。2）誘導(dǎo)花生四烯酸代謝產(chǎn)物的釋放、氧自由基等產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[11]。3）激活caspases家族，引起caspase級聯(lián)反應(yīng)，造成神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[12]。4）誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞合成集落因子，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[13]。5）與IL-β一起誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生[14]。

TGF-β一方面，TGF-β能夠提高神經(jīng)元的存活能力，并有營養(yǎng)神經(jīng)的作用[13，15]。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1能夠降低Aβ和其在腦內(nèi)的整體濃度，即TGF-β1起神經(jīng)保護(hù)作用[16]。另一方面，TGF-β1過表達(dá)能夠激活小膠質(zhì)細(xì)胞，增加APP的表達(dá)，并促進(jìn)Aβ在血管壁的沉積，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前，TGF-β基因多樣性的研究結(jié)果表明TGF-β基因多樣性與AD關(guān)系密切。也有研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞還可以誘導(dǎo)生長因子、趨化因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白等合成及釋放，參與AD神經(jīng)性炎癥反應(yīng)。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與

2.1 介導(dǎo)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn) 血管內(nèi)皮細(xì)胞上的晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（LRP-1）參與腦內(nèi)外Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)。RAGE是一種多功能膜蛋白受體，屬于免疫球蛋白超家族[17]。RAGE的V型免役蛋白區(qū)與胞外Aβ結(jié)合，使Aβ透過血腦屏障在腦中大量積聚，繼而激活小膠質(zhì)細(xì)胞[18-19]，介導(dǎo)炎癥損傷的發(fā)生。位于血管內(nèi)皮細(xì)胞外側(cè)的LRP-1屬于低密度脂蛋白受體家族，它能夠直接與Aβ結(jié)合，將其轉(zhuǎn)運(yùn)出腦。另有研究證明[20]LRP-1亦能夠促進(jìn)Aβ的生成。

2.2 激活炎癥通路 研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的炎癥因子通過激活下游信號通路，參與AD神經(jīng)性炎癥反應(yīng)。如趨化因子受體5（CCR5）在AD腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)上調(diào)，并且過表達(dá)的CCR5和巨噬細(xì)胞炎癥蛋1α（MIP-1α）相互作用，使T淋巴細(xì)胞通過腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞單層分子的能力增加，促進(jìn)腦內(nèi)炎細(xì)胞的浸潤，加重炎癥反應(yīng)[21-22]。類似的研究結(jié)果，內(nèi)皮細(xì)胞上基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、血管細(xì)胞黏附因子-1（VCAM-1）及內(nèi)皮素-1（ET-1）都參與了AD炎癥信號通路的激活[23]。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞的相互影響

首先，小膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞均能夠產(chǎn)生炎癥因子，激活炎癥信號通路，誘導(dǎo)Aβ沉積[24-25]。其次，Aβ可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，其中炎癥因子TNF-α可以增加血腦屏障（BBB）的通透性，進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，形成惡性循環(huán)。總之，血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ，它們共同構(gòu)成了AD神經(jīng)性炎癥機(jī)制復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，影響AD的發(fā)生、發(fā)展，見圖1。

4 中醫(yī)藥對AD的防治

根據(jù)文獻(xiàn)記載，AD在中醫(yī)屬于癡呆、善忘、郁證等疾病范圍。老年人腎精虛衰，腦髓失養(yǎng)[26]；脾氣虛弱，升化失司，導(dǎo)致痰邪閉阻；肝氣郁滯，失于疏泄，以致腦髓失榮。即是由于精氣虛弱或內(nèi)有氣滯血瘀，外有痰邪瘀滯，或火熱邪毒干擾神智閉阻清竅等原因引起?，F(xiàn)在臨床上采用補(bǔ)益精髓活血祛瘀、化痰開竅等方法進(jìn)行治療，如補(bǔ)元聰腦湯、精致清開靈等取得了一定的臨床效果[27-29]。也有研究證實(shí)中藥單體的活性成分能夠降低腦內(nèi)Aβ的水平[30-31]。但是，中藥復(fù)方和單體的治療效果哪種更好，復(fù)方中起防治AD作用的有效單體具體藥效機(jī)制及作用靶點(diǎn)等問題還有待研究。

圖1

綜上，Aβ誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是AD發(fā)生的重要機(jī)制。一方面血管內(nèi)皮細(xì)胞參與AD炎癥反應(yīng)，另一方面小膠質(zhì)細(xì)胞的激活進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)的發(fā)生。因此，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，維持腦微環(huán)境的功能穩(wěn)態(tài)可能是研究AD的新方向，也是防治AD炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尤其是中藥在治療AD中取得的療效不可忽略，有待進(jìn)一步深入探討。

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R592

：A

：1673－9043（2014）06－0378-03

2014-08-17）

10.11656/j.issn.1673-9043.2014.06.17

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（201312101 20004）；天津市高等學(xué)校科技發(fā)展基金計劃項(xiàng)目（20130213）。

張亞新（1990-），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治腦病基礎(chǔ)研究。

杜 歡，E-mail：duhuan0420@163.com。