膠質(zhì)瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇影響因素研究進(jìn)展

曹 偉 綜述 朱廣廷 審校

（濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東濟(jì)南250062；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧272011）

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)腫瘤最常見的腫瘤，而癲癇又是膠質(zhì)瘤的主要癥狀之一，并且也是膠質(zhì)瘤術(shù)后常見的臨床并發(fā)癥。對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)因素的研究并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)已成為神經(jīng)外科臨床研究的熱點(diǎn)問題。現(xiàn)將膠質(zhì)瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇的相關(guān)因素的研究進(jìn)展綜述如下。

1 膠質(zhì)瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇的影響因素

1.1 個(gè)體因素

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膠質(zhì)瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇的患者個(gè)體間存在很大的差異，患者年齡、腦血管疾病、遺傳基因及顱腦外傷史均為導(dǎo)致術(shù)后繼發(fā)癲癇的重要因素。流行病學(xué)資料表明≥65周歲的患者術(shù)后癲癇的發(fā)病率明顯高于其他任何年齡組，尤其是伴有腦卒中等腦血管疾病的老年人。有關(guān)外傷性癲癇的研究[1]發(fā)現(xiàn)，患者外傷后1a內(nèi)發(fā)生癲癇的概率最高。即使在外傷后的十幾年，患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)仍高于沒有外傷史者，因此術(shù)前曾有腦外傷史的患者術(shù)后更易發(fā)生癲癇。

此外，盡管術(shù)前從未有過癲癇發(fā)作，但具有癲癇家族史的患者，其家族遺傳易感性能增加患者術(shù)后繼發(fā)癲癇的發(fā)生，這一現(xiàn)象被廣泛證實(shí)。

1.2 腫瘤因素

1.2.1 腫瘤的不同病理級(jí)別對(duì)術(shù)后繼發(fā)癲癇的影響 WHO組織制定的中樞神經(jīng)系腫瘤分類法將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，該分類法對(duì)膠質(zhì)瘤的治療和預(yù)后評(píng)估起到了很好的指導(dǎo)作用。其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為高級(jí)別的膠質(zhì)瘤。有文獻(xiàn)報(bào)道[2－3]低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后癲癇的發(fā)生率明顯高于惡性膠質(zhì)瘤，且更難治療。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，病理級(jí)別與患者術(shù)后繼發(fā)癲癇的發(fā)生率成負(fù)相關(guān)。腫瘤的級(jí)別越低，術(shù)后繼發(fā)癲癇的發(fā)生率就越高。其原因?yàn)棰蟆艏?jí)的膠質(zhì)瘤對(duì)腦組織的損害多以破壞為主，造成灶內(nèi)組織失活、壞死而失去電活動(dòng)能力，同時(shí)由于其浸潤使周圍組織處于抑制狀態(tài)，電活動(dòng)減少，從而較少發(fā)生術(shù)后癲癇。而Ⅰ～Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤生長速度較慢，惡性程度低，對(duì)周圍組織的生存競爭和抑制較多，使周圍組織缺氧、水腫，甚至硬化、變形，形成瘢痕、增生，而發(fā)生癲癇。

1.2.2 腫瘤的不同部位對(duì)術(shù)后繼發(fā)癲癇的影響有文獻(xiàn)[4]發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長部位與術(shù)后癲癇的發(fā)生有密切聯(lián)系。Samiin等[5]研究發(fā)現(xiàn)額葉部位的膠質(zhì)瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇的發(fā)病率約為43.14%，占首要地位，其次為顳葉，占25.49%。他們認(rèn)為額葉膠質(zhì)瘤的癲癇發(fā)病率與其生理特點(diǎn)有關(guān)。一方面額葉體積在各腦葉中最大，癲癇發(fā)生的概率也最高。另一方面額葉與下丘腦、基底節(jié)、腦干聯(lián)系密切。額葉的神經(jīng)元放電容易擴(kuò)展到上述部位，即使腫瘤全切，仍會(huì)引起術(shù)后癲癇的發(fā)生。國內(nèi)公方和等[6]曾報(bào)道發(fā)生術(shù)后癲癇概率最高的部位多位于額葉、頂葉、顳葉及中央?yún)^(qū)，其它部位發(fā)生術(shù)后癲癇的比較少見。我們認(rèn)為這些部位的膠質(zhì)瘤在手術(shù)時(shí)，可能會(huì)損傷局部腦皮質(zhì)、供血?jiǎng)用}及回流靜脈，致術(shù)后腦水腫，進(jìn)而形成癲癇灶誘發(fā)癲癇。

1.2.3 瘤周組織水腫對(duì)術(shù)后繼發(fā)癲癇的影響 瘤周組織水腫一方面可累及瘤周星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其攝取維持神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定的谷氨酸、GABA等遞質(zhì)的能力下降，使神經(jīng)興奮性占優(yōu)勢(shì)，從而發(fā)生癲癇[7]。同時(shí)，由于調(diào)節(jié)突觸活動(dòng)的能力受阻，影響了膜離子通道，進(jìn)而影響了細(xì)胞內(nèi)外的Na＋和Ca2＋的濃度，造成神經(jīng)元容易去極化、過度放電，導(dǎo)致癲癇[8]。另一方面易引起毛細(xì)血管通透性增加，血腦屏障破壞，血漿中成分外溢，細(xì)胞內(nèi)外離子分布異常，而導(dǎo)致癲癇。國內(nèi)有學(xué)者使用美國Nicoletone視頻腦電圖儀于大腦皮層病灶及周圍暴露皮層分別在腫瘤切除前、后進(jìn)行ECOG地毯式檢查，研究發(fā)現(xiàn)，有明顯瘤周水腫的患者，在腫瘤組織切除后ECOG顯示癲癇樣放電增多的發(fā)生率為40.0%，而無明顯瘤周水腫的患者其發(fā)生率為16.2%，兩者間有顯著性差異。國外文獻(xiàn)[9]也有報(bào)道認(rèn)為膠質(zhì)瘤瘤周組織水腫會(huì)增加術(shù)后癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)程宏偉等[10]也認(rèn)為在膠質(zhì)瘤手術(shù)前、后局部腦組織水腫均可導(dǎo)致癲癇的發(fā)生，這也是目前神經(jīng)外科醫(yī)師在圍手術(shù)期或術(shù)后大劑量應(yīng)用脫水劑或激素等藥物減輕腦水腫的原因之一。

1.3 手術(shù)因素

1.3.1 術(shù)中腫瘤切除程度對(duì)術(shù)后繼發(fā)癲癇的影響目前，充分利用現(xiàn)有的技術(shù)，在保留神經(jīng)功能的前提下，盡可能的切除腫瘤，這種觀點(diǎn)已被眾多學(xué)者普遍認(rèn)同。腫瘤全部切除能夠較好地避免術(shù)后癲癇的發(fā)生[11]。同時(shí)也有研究[12]證實(shí)腫瘤全切除要比部分切除對(duì)術(shù)后癲癇的控制明顯要好，特別是良性腫瘤。有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤全切除術(shù)后繼發(fā)癲癇完全控制率為30%～85.2%，部分切除和單純活檢患者癲癇完全控制率僅為12.5%～50.0%。這是因?yàn)闅埩裟[瘤可繼續(xù)刺激皮層或侵犯腦組織，導(dǎo)致皮層腦組織癲癇樣放電，從而發(fā)生術(shù)后癲癇。隨著顯微技術(shù)在神經(jīng)外科的應(yīng)用，極大地促進(jìn)了神經(jīng)外科的發(fā)展。借助手術(shù)顯微鏡可相對(duì)清晰地分辨腫瘤組織和正常腦組織，而有利于充分切除腫瘤并減少對(duì)重要解剖結(jié)構(gòu)的損傷。

1.3.2 手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)術(shù)后繼發(fā)癲癇的影響 國外有學(xué)者研究[13]認(rèn)為腦皮層損傷是引起術(shù)后繼發(fā)癲癇的重要因素。手術(shù)中一方面因腫瘤邊界的剝離及燒灼，另一方面因皮層暴露時(shí)間過長等都可引起腦皮層損傷，此外，在手術(shù)中一味追求腫瘤的全切而損傷重要的回流靜脈如側(cè)裂靜脈、額葉回流矢狀竇靜脈均可加重術(shù)后腦水腫、腦出血，導(dǎo)致術(shù)后癲癇的發(fā)生[14]。因此，術(shù)中盡量減少腦組織的暴露、牽拉和損傷并注意對(duì)主要回流靜脈的保護(hù)以減少術(shù)后腦水腫、腦出血，這已經(jīng)成為目前臨床神經(jīng)外科醫(yī)師的共識(shí)。

1.3.3 瘤腔出血對(duì)術(shù)后繼發(fā)癲癇的影響 術(shù)后瘤腔出血及由手術(shù)導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血也是導(dǎo)致術(shù)后癲癇發(fā)生的關(guān)鍵因素。其機(jī)制可能一方面形成腦血腫對(duì)腦組織產(chǎn)生壓迫性刺激，另一方面血液中的鐵離子可催化氧自由基產(chǎn)生，進(jìn)而形成過氧化脂質(zhì)，引起神經(jīng)元壞死及促使異常電活動(dòng)的產(chǎn)生，導(dǎo)致術(shù)后癲癇。因此，這就要求我們術(shù)中止血要徹底，關(guān)顱前將血壓升高至平時(shí)的基礎(chǔ)血壓水平后再次仔細(xì)檢查瘤腔有無出血，并酌情放置引流措施，均能有效防止術(shù)后癲癇的發(fā)生。

1.4 術(shù)后綜合治療

術(shù)后顱內(nèi)感染可導(dǎo)致腦組織瘢痕形成及廣泛粘連與手術(shù)后晚期癲癇的發(fā)生有密切的聯(lián)系?？拱d癇藥物引起的腦病及不能正確合理的預(yù)防性使用抗癲癇藥物也可能是導(dǎo)致術(shù)后癲癇發(fā)作的主要原因之一。此外，有研究[15]發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者電解質(zhì)紊亂，特別是血鈉快速降低導(dǎo)致水鈉潴留，細(xì)胞外液量增加并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成腦細(xì)胞的水腫，繼而導(dǎo)致癲癇發(fā)生。因此，術(shù)后應(yīng)及時(shí)復(fù)查電解質(zhì)，積極預(yù)防電解質(zhì)紊亂，特別是預(yù)防低鈉血癥的發(fā)生。

2 目前存在的問題

雖然國內(nèi)外學(xué)者對(duì)于膠質(zhì)瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇的研究越來越多，但仍然沒有完全闡明其發(fā)病機(jī)制。對(duì)其控制及治療也沒有取得突破性的進(jìn)展。目前對(duì)術(shù)前沒有發(fā)生癲癇的患者術(shù)后是否預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物尚無共識(shí)。況且，有許多患者在術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物后仍出現(xiàn)癲癇，使其病因及治療成為一個(gè)難題。對(duì)抗癲癇新藥的臨床研究缺乏，特別是藥物的安全性、有效性及耐受性方面的臨床數(shù)據(jù)太少。此外，術(shù)中應(yīng)用的貼服于腦組織表面的止血紗布、明膠海綿等材料是否會(huì)成為誘發(fā)術(shù)后癲癇的因素，這在臨床上尚未見有關(guān)報(bào)道及證實(shí)。

3 展望

近年來的研究[16－17]表明，神經(jīng)元興奮性的增高以及癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)病變的加重與其腦內(nèi)炎性反應(yīng)密切相關(guān)。因此我們認(rèn)為對(duì)特異性炎性反應(yīng)途徑的干擾及炎性因子的調(diào)控有可能成為抗癲癇藥作用的新渠道。國內(nèi)魯有明等[18]揭示了個(gè)體對(duì)于癲癇的易感性及其機(jī)制，這些都極可能會(huì)加速新抗癲癇藥物的研發(fā)與應(yīng)用。此外，隨著納米技術(shù)的開發(fā)，相信會(huì)有一種納米型新技術(shù)及生物基因工程技術(shù)應(yīng)用于臨床，屆時(shí)膠質(zhì)瘤術(shù)后繼發(fā)癲癇的患者將會(huì)得到更好、更及時(shí)的治療。

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