胰島素瘤的診斷及外科治療進(jìn)展＊

張 偉 綜述 王愛(ài)亮 審校

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濟(jì)寧272029）

胰島素瘤是一種最常見(jiàn)的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，分為無(wú)功能性和功能性2種，美國(guó)臨床年發(fā)病率約為4／100萬(wàn)人口[1]，可發(fā)生于任何年齡，以50～60歲居多，男女比例約1.5∶1。胰島素瘤的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的低血糖癥狀，內(nèi)源性高胰島素血癥是確診胰島素瘤的重要依據(jù)。其定性診斷和定位診斷具有一定難度，一旦診斷明確，需盡早行手術(shù)，以防長(zhǎng)期低血糖導(dǎo)致神經(jīng)組織的不可逆損害。

1 臨床表現(xiàn)

功能性胰島細(xì)胞瘤典型的臨床表現(xiàn)為低血糖發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)障礙、交感神經(jīng)興奮癥狀、精神異常、癲癇等，常在空腹時(shí)發(fā)生，且易在運(yùn)動(dòng)時(shí)誘發(fā)。長(zhǎng)期嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)不可逆的器質(zhì)性損傷，嚴(yán)重者甚至死亡。部分患者常常被誤診為癲癇、神經(jīng)官能癥或精神分裂癥等。無(wú)功能性胰島細(xì)胞瘤患者一般發(fā)現(xiàn)較晚，腫瘤增大后對(duì)周圍器官和組織的壓迫、侵犯，造成腹痛和胃腸道癥狀而被發(fā)現(xiàn)。位于胰頭的腫瘤，部分患者可以出現(xiàn)胰膽管梗阻的臨床癥狀[2]。因?yàn)榕R床表現(xiàn)無(wú)特異性，所以術(shù)前難以做出定性診斷，多因“胰腺占位病變”行剖腹探查手術(shù)，術(shù)中依賴快速冰凍病理切片而明確診斷。由此可見(jiàn)胰島素瘤早期診斷比較困難，易誤診，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史情況、誘發(fā)因素、癥狀發(fā)作時(shí)間及緩解辦法等。

2 診斷

2.1 定性診斷

胰島素瘤的定性診斷，往往需要將其臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合做出判斷。典型的“Whipple三聯(lián)征”（反復(fù)發(fā)作低血糖；發(fā)作時(shí)血糖低于2.8mmol／L；攝入葡萄糖后癥狀即緩解）和低血糖時(shí)血清胰島素／血糖（IRI／G）比值＞0.3，是診斷胰島素瘤的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。胰島素瘤存在高胰島素分泌癥狀，常常表現(xiàn)為血糖高代謝及高胰島素水平，測(cè)定空腹血糖和血漿胰島素水平具有最基本的診斷價(jià)值，但臨床上并不是所有患者具有典型的表現(xiàn)。但I(xiàn)RI／G＜0.3也不能完全排除胰島素瘤，原因在于現(xiàn)在方法所測(cè)定的胰島素僅為真胰島素，而不包含胰島素原（PI）及部分胰島素降解產(chǎn)物。PI檢測(cè)在一定程度上減少了這一指標(biāo)的誤差，它對(duì)胰島素瘤定性診斷的價(jià)值明顯優(yōu)于低血糖時(shí)血清胰島素的測(cè)定。

2.2 定位診斷

胰島細(xì)胞瘤瘤體體積較小，可多發(fā)或單發(fā)，可廣泛分布于胰頭、胰體及胰尾，甚至胰外，定位診斷比較困難。臨床上常用的定位診斷方法包括術(shù)前定位診斷和術(shù)中定位診斷，而術(shù)前定位診斷又包括侵入性檢查和非侵入性檢查。

2.2.1 術(shù)前定位診斷 術(shù)前準(zhǔn)確定位可有助于手術(shù)方式的選擇，而且可以使手術(shù)切除范圍更加精確，減少術(shù)中探查對(duì)組織的損傷，避免切除過(guò)多胰腺組織而帶來(lái)并發(fā)癥的增多，并可以縮短手術(shù)時(shí)間。Abboud等[3]報(bào)道說(shuō)有10%～20%的胰島素瘤在術(shù)中探查時(shí)并不能被發(fā)現(xiàn)，因此術(shù)前定位診斷對(duì)于指導(dǎo)胰島素瘤治療具有極其重要的作用。

2.2.1.1 非侵入性檢查 1）超聲檢查：胰島素瘤的超聲典型表現(xiàn)為均質(zhì)低回聲結(jié)節(jié)，邊界清晰，周圍有較高回聲環(huán)。但胰腺位置較深、體積較小，且受肥胖、腸管積氣影響較大，導(dǎo)致B超檢查在定位困難，而且準(zhǔn)確率相對(duì)低。但由于超聲有無(wú)創(chuàng)、安全、方便等特點(diǎn)，所以仍為目前常用方法。2）CT檢查：胰島素瘤的典型CT表現(xiàn)為平掃呈等密度表現(xiàn)，強(qiáng)化掃描時(shí)動(dòng)脈期呈均勻高密度。Noone等[4]報(bào)道，CT對(duì)于胰島細(xì)胞瘤診斷陽(yáng)性率因腫瘤大小表現(xiàn)不同，直徑2cm時(shí)為90%，1.5cm時(shí)66%，1cm時(shí)40%。Keivan等[5]報(bào)道，對(duì)于臨床上懷疑的胰島素瘤患者，CT對(duì)其定位準(zhǔn)確率幾乎高達(dá)100%。此外，CT在評(píng)價(jià)腫瘤血管侵入程度和是否有肝轉(zhuǎn)移等方面也有一定意義。3）磁共振成像（MRI）檢查：胰島素瘤典型MRI表現(xiàn)T1加權(quán)相，腫瘤較正常胰腺組織呈輕度減弱信號(hào)，與周圍胰腺組織邊界不清晰；T2加權(quán)相，常多呈高信號(hào)，邊界清晰。隨著脂肪抑制、快速成像技術(shù)的應(yīng)用，血管豐富的腫瘤信號(hào)得到增強(qiáng)，使腹膜后及周圍脂肪信號(hào)受到抑制，增強(qiáng)了腫瘤和胰腺組織之間的對(duì)比度，提高了小病灶檢出陽(yáng)性率[6]。4）生長(zhǎng)抑素受體閃爍掃描顯像（SRS）檢查：多數(shù)內(nèi)分泌腫瘤多具有高親和力的生長(zhǎng)抑素受體（SR），故可以利用核素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合后，應(yīng)用閃爍法測(cè)定生長(zhǎng)抑素受體，近年已有SRS廣泛應(yīng)用于內(nèi)分泌腫瘤的診斷。但SRS的假陽(yáng)性及假陰性率較高，Mirallié等[7]報(bào)道該方法的診斷陽(yáng)性率僅為47%。由于SRS診斷陽(yáng)性率低，且與其他影像學(xué)檢查相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)，目前只用于聯(lián)合其他方法協(xié)助診斷。

2.2.1.2 侵入性檢查 1）超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查：近年來(lái)新開(kāi)展的EUS技術(shù)是將超聲與內(nèi)鏡相結(jié)合的一種診斷技術(shù)，經(jīng)內(nèi)鏡通過(guò)十二指腸及胃體部同時(shí)，進(jìn)行腔內(nèi)超聲近距離檢查探測(cè)，由于其分辨率高且更加接近靶組織和器官，因此可對(duì)胰腺進(jìn)行更為精準(zhǔn)的觀察，對(duì)于直徑＞1cm的病灶檢出率接近100%，具有極高的推廣應(yīng)用價(jià)值，但是對(duì)于＜0.5cm的病灶診斷仍具有一定的困難[8]。另外，通過(guò)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行病灶細(xì)針穿刺活檢，可大大提高胰島細(xì)胞瘤的診斷陽(yáng)性率。2）數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查：胰島素瘤DSA主要表現(xiàn)為動(dòng)脈期腫瘤區(qū)血管走行紊亂、迂曲，動(dòng)脈晚期、靜脈期的腫瘤有染色灶。Morganstein等[9]報(bào)道DSA敏感性為46.0%～84.6%，其敏感度依腫瘤大小和位置而異，對(duì)已經(jīng)手術(shù)探查過(guò)或者多發(fā)腫瘤的病人極易出現(xiàn)漏診。DSA可作為EUS、CT等常規(guī)方法無(wú)法診斷的病灶的補(bǔ)充診斷，但由于其為有創(chuàng)性檢查，且與其他影像學(xué)檢查相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)，目前已基本不用。3）經(jīng)動(dòng)脈鈣劑刺激肝靜脈取血測(cè)胰島素（ASVS）檢查：ASVS是一種較新的胰島細(xì)胞瘤功能定位方法。在選擇性動(dòng)脈插管造影后，經(jīng)各供胰腺動(dòng)脈分別注射葡萄糖酸鈣，在注射前及注射后30、60、90、120、180s分別取2ml肝靜脈血測(cè)定胰島素，動(dòng)脈刺激后血胰島素水平的峰值高于2倍基值即有診斷價(jià)值。ASVS屬于功能性檢查方法，定位不依賴于腫瘤的大小，所以對(duì)影像學(xué)檢查陰性的隱匿胰島素瘤定位準(zhǔn)確率較高。ASVS對(duì)胰島素瘤的定位準(zhǔn)確率可高達(dá)93%～95%[10－11]，與其他術(shù)前定位檢查有明顯優(yōu)勢(shì)，可在其他方法不能定位時(shí)使用。但因其有創(chuàng)傷性且費(fèi)用高、技術(shù)要求高，禁忌證及術(shù)后并發(fā)癥多，目前臨床上已很少應(yīng)用。4）經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈置管分段取血測(cè)胰島素（PTPC）檢查：此法診斷陽(yáng)性率高，導(dǎo)管穿刺進(jìn)入門靜脈后至脾靜脈近脾門處，逐漸后退，每后退1cm抽血1次，至腸系膜上靜脈匯合處，改變導(dǎo)管方向進(jìn)入腸系膜上靜脈，再分段取血，最后采取門靜脈主干血液，測(cè)定各標(biāo)本中的胰島素含量，根據(jù)其水平做出曲線，觀察是否有峰值，其峰值部位既考慮腫瘤所在部位，如是多發(fā)腫瘤，可能會(huì)顯示出2個(gè)高峰，增生或惡性胰島素瘤將表現(xiàn)為持續(xù)的高胰島素。此方法對(duì)胰島細(xì)胞瘤的定位診斷，不依賴于腫瘤的大小、位置和血供情況，而且能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤是否為單發(fā)或多發(fā)。Ravi[12]等報(bào)道其陽(yáng)性率100%，但因其為有創(chuàng)檢查且費(fèi)用高、操作復(fù)雜，只適用于疑難胰島素瘤的定位診斷。5）腹腔鏡超聲檢查：腹腔鏡超聲檢查是近年來(lái)出現(xiàn)的一種定位胰島素瘤的新技術(shù)，在腹腔鏡引導(dǎo)下用超聲探頭直接探測(cè)胰腺表面，可準(zhǔn)確定位胰島素瘤，特別是對(duì)于行腹腔鏡手術(shù)的胰島素瘤患者，腹腔鏡超聲的應(yīng)用使得腫瘤定位準(zhǔn)確，保障了手術(shù)安全可行。

另外，近幾年來(lái)，PET影像也逐漸開(kāi)始應(yīng)用于胰島素瘤的定位診斷[13－15]。

2.2.2 術(shù)中定位診斷 包括手法觸診及術(shù)中B超（IOUS）檢查等。術(shù)中探查應(yīng)充分游離胰腺，常規(guī)切開(kāi)胰腺下緣的后腹膜，充分顯露胰腺，首先觀察其表面有無(wú)隆起或變色，腫瘤血運(yùn)豐富，呈暗紅色，容易尋找。其次是用手法觸診探查胰腺組織表面，腫瘤多表現(xiàn)為質(zhì)地較硬、邊界清楚，由胰頭到胰尾順次觸摸可較好診斷。位于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)或者背側(cè)的腫瘤，特別是在實(shí)質(zhì)較厚的頭部或鉤突部相對(duì)不易觸摸，這種情況可以利用術(shù)中超聲協(xié)助檢查。術(shù)中細(xì)致的探查聯(lián)合術(shù)中超聲檢查，明顯提高對(duì)胰島細(xì)胞瘤定位診斷的準(zhǔn)確率。對(duì)于術(shù)中難以定位診斷的腫瘤，也可在術(shù)中超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢來(lái)明確性質(zhì)，其敏感性可達(dá)到90%～100%[16]。另外，術(shù)中超聲還可顯示胰管、脾靜脈和腸系膜上血管的關(guān)系，以及腫瘤和周圍臟器、組織的毗鄰關(guān)系，有助于手術(shù)方式的選擇，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

3 外科治療

對(duì)于胰島細(xì)胞瘤的治療首選手術(shù)切除腫瘤。手術(shù)應(yīng)盡早施行，根據(jù)腫瘤所在位置、大小及與周圍器官、組織比鄰的關(guān)系選擇具體手術(shù)方式。無(wú)法手術(shù)切除的病例主要為無(wú)法定位腫瘤或惡性胰島素瘤及伴有嚴(yán)重并發(fā)癥致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高[17]。手術(shù)方式主要有：1）腫瘤切除術(shù)?？刹捎梦檬姐Q鈍性逐步分離腫瘤與周圍胰腺組織，腫瘤部分剝離后，將瘤體向上牽拉，不致過(guò)多損傷腫瘤本身和周圍胰腺組織，有利于腫瘤深部的顯露和剝離。這種剝離方法止血效果較好，術(shù)野清晰，小的胰管切斷后可以結(jié)扎，減少出血和胰瘺的發(fā)生。直徑≤2cm的胰島素瘤，如邊界清楚，可行單純剝離摘除。2）胰體尾切除術(shù)。位于胰體、胰尾的較大、較深腫瘤、多發(fā)腫瘤或胰島增生者可行此手術(shù)，為了維持術(shù)后胰腺的內(nèi)外分泌功能，手術(shù)盡可能多的保留正常胰腺組織。3）胰十二指腸切除術(shù)。位于胰頭鉤突部的巨大腫瘤、多發(fā)腫瘤和惡性胰島素瘤可采用胰十二指腸切除術(shù)。4）腹腔鏡下切除胰島素瘤手術(shù)也逐漸在臨床上開(kāi)展，與開(kāi)腹手術(shù)相比，其最大缺點(diǎn)是術(shù)者無(wú)法進(jìn)行觸診探查，致使術(shù)中定位的準(zhǔn)確性降低，而目前腹腔鏡超聲檢查的應(yīng)用解決了這一難題，分辨率高，可以發(fā)現(xiàn)≤1cm的隱匿病灶，有助于鑒別多發(fā)腫瘤[18]。Ayav等[19]報(bào)道對(duì)于術(shù)前定位準(zhǔn)確的胰島素瘤，可用腹腔鏡手術(shù)，安全可行，對(duì)于定位欠準(zhǔn)確的腫瘤，腹腔鏡超聲檢查是最有效的方法。5）對(duì)于有肝臟轉(zhuǎn)移的，術(shù)中應(yīng)盡量切除轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后可考慮行TACE治療。對(duì)因手術(shù)禁忌癥而無(wú)法行手術(shù)切除的患者，近年來(lái)也有在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下注射酒精來(lái)治療胰島素瘤的報(bào)道[20－21]。術(shù)中血糖監(jiān)測(cè)是防止腫瘤被遺漏的重要手段，如檢測(cè)到腫瘤切除后血糖水平升到切除前2倍，或者切除腫瘤后1h內(nèi)上升至5.6mmol／L以上，可認(rèn)為完全切除；另一種更為確切的方法是檢測(cè)腫瘤切除前后門、脾靜脈的血胰島素水平，如腫瘤被完全切除，其胰島素水平可以立即下降到正常水平。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

近5年來(lái)伴隨著影像學(xué)技術(shù)提高和分子生物診斷技術(shù)的發(fā)展，增加了對(duì)胰島素瘤的定性和定位診斷準(zhǔn)確率。在胰島素瘤的發(fā)病機(jī)制上有更新的闡述，對(duì)其在分子水平治療方面提供了新的治療思路。大約90%的胰島素瘤為良性腫瘤，且大多為單發(fā)腫瘤，手術(shù)切除均可治愈，手術(shù)治療效果較好[22]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展和成熟，腹腔鏡手術(shù)更多的應(yīng)用于胰島素瘤手術(shù)治療，因其有術(shù)中操作精細(xì)、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，腹腔鏡手術(shù)逐漸成為胰島素腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，尤其是達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)在其手術(shù)治療中應(yīng)用，更加快了這一進(jìn)程。

[1]Mathur A，Gorden P，Libutti SK.Insulinoma[J].Surg Clin North Am，2009，89（5）：1105－1121.

[2]Fiebrich HB，van Asselt SJ，Brouwers AH，et al.Tailored imaging of islet cell tumors of the pancreas amidst increasing options[J].Crit Rev Oncol Hematol，2012，82（2）：213－226.

[3]Abboud B，Boujaoude J.Occult sporadic insulinoma：localization and surgical strategy[J].World J Gastroenterol，2008，14（5）：657－665.

[4]Noone TC，Hosey J，F(xiàn)irat Z，et al.Imaging and localization of islet－cell tumors of the pancreas on CT and MRI[J].Best Prac Res Clin Endocrinol Metab，2005，19（2）：195－211.

[5]Daneshvar K，Grenacher L，Mehrabi A，et al.Preoperative tumor studies using MRI or CT in patients with clinically suspected insulinoma[J].Pancreatology，2011，11（5）：487－494.

[6]Falconi M，Molinari E，Carbognin G，et al.What preoperative assessment is necessary for insulinomas Calculating the degree of waste：analysis of 29cases[J].Chir Ital，2002，54（5）：597－604.

[7]MiralliéE，Pattou F，Malvaux P，et al.Value of endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy in the preoperative localization of insulinomas and gastrinomas Experience of 54cases.[J].Gastroenterol Clin Biol，2002，26（4）：360－366.

[8]Nesje LB，Varhaug JE，Husebye ES，et al.Endoscopic ultrasonography for preoperative diagnosis and localization of insulinomas[J].Scand J Gastroenterol，2002，37（6）：732－737.

[9]Morganstein DL，Lewis DH，Jackson J，et al.The role of arterial stimulation and simultaneous venous sampling in addition to cross－sectional imaging for localisation of biochemically proven insulinoma[J].Eur Radiol，2009，19（10）：2467－2473.

[10]Placzkowski KA，Vella A，Thompson GB，et al.Secular trends in the presentation and management of functioning insulinoma at the Mayo Clinic，1987－2007[J].Clin Endocrinol Metab，2009，94（4）：1069－1073.

[11]N?ldge G，Weber MA，Ritzel RA，et al.Invasive diagnostic procedures for insulinomas of the pancreas[J].Radiologe，2009，49（3）：224－232.

[12]Ravi K，Britton BJ.Surgical approach to insulinomas：are preoperative localisation tests necessary？[J].Ann R Coll Surg Engl，2007，89（3）：212－217.

[13]Brom M，Oyen WJ，Joosten L，et al.68Ga－labelled Exendin－3，a new agent for the detection of insulinomas with PET[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2010，37：1345－1355.

[14]Gao H，Niu G，Yang M，et al.PET of insulinoma using18FFBEM－EM3106B，a new GLP－1analogue[J].Mol Pharm，2011，8（5）：1775－1782.

[15]Kiesewetter DO，Gao H，Ma Y，et al.18F－radiolabeled analogs of exendin－4for PET imaging of GLP－1in insulinoma[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2012，39（3）：463－473.

[16]Andronesi D，Andronesi A，Tonea A，et al.Insulinoma of the pancreas：analysis of a clinical series of 30cases[J].Chirurgia（Bucur），2009，104（6）：675－85.

[17]Tucker ON，Crotty PL，Conlon KC.The management of insulinoma[J].Br J Surg，2006，93（3）：264－275.

[18]安力春，羅渝昆，呂發(fā)勤，等.腹腔鏡超聲在腹腔鏡胰島素瘤切除術(shù)中的定位診斷[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2012，20（1）：43－46.

[19]Ayav A，Bresler L，Brunaud L，et al.Laparoscopic approach for solitary insulinoma：a multicentre study[J].Langenbecks Arch Surg，2005，390（2）：134－140.

[20]Levy MJ，Thompson GB，Topazian MD，et al.US－guided ethanol ablation of insulinomas：a new treatment option[J].Gastrointest Endosc，2012，75（1）：200－206.

[21]Schnack C，Hansen CO，Beck－Nielsen H，et al.Treatment of insulinomas with alcoholic ablation[J].Ugeskr Laeger，2012，174（8）：501－502.

[22]Vanderveen K，Grant C.Insulinoma[J].Cancer Treat Res，2010，153：235－252.