非小細(xì)胞肺癌的介入治療現(xiàn)狀

趙真真，王忠敏，茅愛武

非小細(xì)胞肺癌的介入治療現(xiàn)狀

趙真真，王忠敏，茅愛武

·綜述General review·

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)2010年我國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，2005年肺癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第1位。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的85%，大部分患者確診時(shí)已為中晚期，已喪失手術(shù)根治切除的機(jī)會(huì)，5年生存率在15%左右。介入治療因其操作簡單、局部療效好、不良反應(yīng)小、可重復(fù)性好等特點(diǎn)，目前已成為中晚期NSCLC非手術(shù)治療的重要方法，并已廣泛應(yīng)用于臨床。本文對NSCLC的介人治療現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

非小細(xì)胞肺癌；經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療術(shù)；經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；I125放射性粒子；射頻消融

1 血管內(nèi)介入治療（endovascular interventional treatm ent）

肺癌血供的來源問題在學(xué)術(shù)界一直未達(dá)成共識。肖湘生等［1］研究表明肺癌的血供主要來自體循環(huán)支氣管動(dòng)脈。但也有學(xué)者認(rèn)為肺動(dòng)脈與支氣管動(dòng)脈共同參與供血，包括中央型肺癌由支氣管動(dòng)脈供血，而周圍型肺癌由支氣管動(dòng)脈、肺動(dòng)脈及其他體循環(huán)動(dòng)脈雙重供血的觀點(diǎn)［2-3］。目前肺癌的血管內(nèi)治療主要包括:經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療術(shù)（bronchial arterial infusion，BAI）、經(jīng)肺動(dòng)脈灌注化療術(shù)、經(jīng)支氣管動(dòng)脈肺動(dòng)脈雙重動(dòng)脈灌注化療術(shù)、經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（bronchial artery chemoembolization，BACE）、經(jīng)肺動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。

1.1 BAI

NSCLC介入治療中最早、最常用的手段，是通過Seldinger 7 s改良法選擇性經(jīng)皮穿刺插管至支氣管動(dòng)脈行灌注化療［4］。

1.1.1 BAI的療效評價(jià)及其影響因素由于BAI將化療藥物直接注入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，因此瘤區(qū)的血藥濃度高于等劑量靜脈化療的10倍、甚至100倍以上，同時(shí)不增加外周藥物濃度，減少了外周組織的不良反應(yīng)。另外由于BAI時(shí)局部藥物與血漿蛋白結(jié)合率較低，從而使瘤區(qū)游離藥物濃度增高，進(jìn)一步增強(qiáng)了化療藥物的抗腫瘤作用。同時(shí)絕大多數(shù)化療藥物在肝臟代謝，所以BAI也發(fā)揮著輕度的全身化療作用。Yan等［5］研究表明對不能手術(shù)但沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中心型NSCLC患者行BAI治療后總有效率達(dá)43.1%，中位生存期為29.1個(gè)月。顯示BAI對不能手術(shù)但沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中心型NSCLC患者是一項(xiàng)很好的治療措施。但影響B(tài)AI療效的因素很多，主要腫瘤的血供類型、組織學(xué)類型、分期及其對化療藥物的敏感性。一般認(rèn)為鱗癌、腺癌、中央型、多血供、單支氣管動(dòng)脈供血、體積較、經(jīng)多次治療的腫瘤療效優(yōu)于周圍型、少血供、多支動(dòng)脈供血、體積較小、以及僅做單次治療的腫瘤者［6］。除此之外動(dòng)脈插管的技術(shù)水平及BAI治療次數(shù)也影響著其療效。

1.1.2 BAI的適應(yīng)證、并發(fā)癥及其不足BAI的適應(yīng)證主要為不能手術(shù)切除或者不能耐受手術(shù)的中晚期NSCLC行同步或序貫放化療以及術(shù)前輔助化療的患者。BAI的并發(fā)癥主要有胸段以下脊髓橫貫性損傷、食管氣管瘺、胸背部皮膚壞死、肋間神經(jīng)疼等。其發(fā)生的解剖學(xué)基礎(chǔ)是瘤體臨近的肋間動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈、胸肩峰動(dòng)脈、肩胛下動(dòng)脈、膈動(dòng)脈有時(shí)也參與肺癌的供血，且部分患者的脊髓動(dòng)脈與肋間動(dòng)脈、肋間-支氣管動(dòng)脈干或支氣管動(dòng)脈存在交通，甚至直接開口于肋間動(dòng)脈。在BAI時(shí)因其分支細(xì)小，不易發(fā)現(xiàn)，容易誤入其內(nèi)而引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。除此之外還包括一般化療藥物引起的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、神經(jīng)毒性等，以及穿刺插管有關(guān)的并發(fā)癥。但隨著DSA設(shè)備和超選擇性插管技術(shù)的發(fā)展，BAI相關(guān)并發(fā)癥有所減少?？紤]到單純BAI治療對局部瘤灶作用確切，但對外周循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤灶療效甚微，并且其遠(yuǎn)期療效比靜脈化療無明顯提高，因此目前BAI多聯(lián)合其他治療手段以提高患者生存率。Zhao等［7］研究表明晚期肺癌患者行BAI聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cells，CIK）治療有效率高于傳統(tǒng)靜脈化療，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)靜脈化療，腫瘤進(jìn)展率低于BAI，證明其對晚期NSCLC患者是一種安全有效的綜合治療方法。而經(jīng)支氣管動(dòng)脈皮下埋泵方式為患者提供了一條長期的給藥通道，避免反復(fù)穿刺插管，可定期間歇反復(fù)給藥，但其在置入方法、導(dǎo)管材料、制作工藝等方面仍有待于進(jìn)一步改進(jìn)。

1.2 BACE

在BAI的基礎(chǔ)上，經(jīng)導(dǎo)管向腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)注入栓塞物質(zhì)，使其血管閉塞，局部血流中斷，使腫瘤組織內(nèi)保持較長時(shí)間較高藥物濃度，進(jìn)一步增強(qiáng)殺傷腫瘤的作用。目前常用的栓塞材料有超液態(tài)碘化油、聚乙烯醇顆粒、明膠海綿顆粒等［8］。周俊等［9］報(bào)道BACE治療肺癌有效率達(dá)69.7%，未出現(xiàn)脊髓損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。綜合分析表明BACE對局部腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷力，但缺點(diǎn)是給藥時(shí)間短，并且外周藥物濃度較低，對全身癥狀緩解不明顯，其遠(yuǎn)期療效有限，因此BACE多聯(lián)合其他治療手段以提高患者生存時(shí)間。劉江澤等［10］報(bào)道中心型NSCLC行BACE結(jié)合同步放療、化療后，有效率85.95%，中位生存期為23.4個(gè)月，未見嚴(yán)重并發(fā)癥。TPACE是原發(fā)性肺癌患者耐受性較好的姑息性治療措施［8］。BACE與BAI的并發(fā)癥相似，最嚴(yán)重的是截癱和食管氣管瘺等。由于肺癌供血情況復(fù)雜，DSA選擇性插管存在一定的盲目性，因此BAI或BACE前盡可能行CT血管成像，明確支氣管動(dòng)脈與脊髓動(dòng)脈關(guān)系，避免使用離子型對比劑，盡可能稀釋藥物并緩慢推注，盡可能超選擇性插管，可減少截癱等并發(fā)癥。隨著插管技術(shù)的不斷改進(jìn)、微導(dǎo)管及超滑導(dǎo)絲的應(yīng)用、DSA設(shè)備的更新，加之栓塞材料的多樣化，BACE在臨床上的應(yīng)用逐漸增多，療效顯著，并發(fā)癥逐漸減少。

2 非血管介入治療

2.1 經(jīng)皮穿刺介入治療

2.1.1 經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)局部注藥治療是在影像設(shè)備引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺腫瘤部位并直接將藥物注射入瘤體內(nèi)，使局部腫瘤組織壞死。常用藥物有無水乙醇、化療藥物、碘油、熱鹽水、醋酸、放射性核素微粒等。現(xiàn)僅以較常用者予簡述如下。

2.1.1.1 經(jīng)皮穿刺瘤體內(nèi)注射無水乙醇:瘤體內(nèi)注射無水乙醇治療肝癌已廣泛應(yīng)用于臨床，但其應(yīng)用于肺癌的臨床經(jīng)驗(yàn)尚不足。其基本原理是使腫瘤細(xì)胞質(zhì)凝固、脫水，同時(shí)破壞腫瘤血管和腫瘤內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸等大分子結(jié)構(gòu)的生物學(xué)活性。其抗癌作用不受腫瘤類型、細(xì)胞分化程度及癌細(xì)胞增殖狀態(tài)的影響，而且重復(fù)使用不會(huì)產(chǎn)生抗藥性。但單獨(dú)應(yīng)用仍有其局限性，因此臨床上多聯(lián)合其他治療措施，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。高艷等［11］采用BACE/BAI聯(lián)合CT導(dǎo)引下注射無水乙醇的雙介入療法較單純BACE及單純BAI治療肺癌的臨床有效率、生存率明顯提高。

2.1.1.2 經(jīng)皮穿刺瘤體內(nèi)植入放射性核素微粒:由于外放射治療的療效與治療劑量呈正相關(guān)，但治療劑量越大其不良反應(yīng)的發(fā)生率也越高，因而在臨床治療上受到一定的限制，而放射性粒子組織間植入，即內(nèi)放射治療因其具有靶區(qū)內(nèi)高劑量、靶區(qū)外劑量低、周圍正常組織器官損傷較小而被大家認(rèn)同并逐漸應(yīng)用于臨床。目前臨床上開展較多的是CT導(dǎo)引下I125放射性粒子植入，其中Wang等［12］報(bào)道不能手術(shù)的NSCLC患者行CT引導(dǎo)下組織間植入I125放射性粒子近距離照射治療后，有效率達(dá)71.4%，未見嚴(yán)重的并發(fā)癥，證明I125放射性粒子近距離照射治療以其微創(chuàng)、有效、并發(fā)癥少而成為NSCLC非手術(shù)治療措施。Feng等［13］稱晚期NSCLC患者行CT引導(dǎo)下組織間植入I125放射性粒子聯(lián)合化療和中醫(yī)藥治療有效率達(dá)83.33%。Wei等［14］報(bào)道NSCLC行I125放射性粒子組織間植入治療后有效率達(dá)92.2%，未見嚴(yán)重并發(fā)癥。與BAI和BACE相同，放射性粒子組織間植入近距離放射治療同樣屬于姑息性治療，不可替代手術(shù)治療，其針對局部瘤灶近期療效確切，對遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步臨床研究。而賀客武等［15］研究表明肺癌行CT導(dǎo)引下行I125放射性粒子組織間植入聯(lián)合BAI治療，1年累計(jì)生存率、中位生存期較單純BAI治療明顯提高。CT導(dǎo)引下I125放射性粒子組織間植入的并發(fā)癥主要為氣胸、咯血、胸痛、粒子脫落等。目前，綜合治療是公認(rèn)的治療晚期NSCLC的方法。隨著相關(guān)研究的逐步深入、定位技術(shù)的逐步提高和植入器械的不斷改良，特別是與手術(shù)治療相結(jié)合，I125放射性粒子組織間植入技術(shù)將為NSCLC的治療提供新的發(fā)展空間。

2.1.2 經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)局部消融治療消融療法是指利用物理或化學(xué)的方法原位滅活腫瘤，使腫瘤組織壞死達(dá)到非手術(shù)切除腫瘤的效果。物理消融是利用射頻、微波、高強(qiáng)度聚焦超聲及氬氦刀等手段使腫瘤組織蛋白凝固壞死而達(dá)到破壞癌組織的目的。目前在臨床上推廣應(yīng)用的主要有經(jīng)皮射頻消融治療（RFA）以及經(jīng)皮微波凝固治療（PMCT）。RFA是利用高頻電流作用使腫瘤組織凝固壞死的一種熱損毀技術(shù)。Kodama等［16］報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)不能再次手術(shù)的NSCLC患者行RFA治療后1、3、5年生存率分別為97.7%，72.9%，55.7%。蒲德利等［17］報(bào)道RFA聯(lián)合吉西他濱、順鉑（GP）化療方案治療中晚期周圍型NSCLC患者較單純化療效果好，生存時(shí)間延長，不良反應(yīng)輕。PMCT是利用微波產(chǎn)生的熱效應(yīng)機(jī)制，使局部溫度升高到43℃以上時(shí)，腫瘤細(xì)胞的DNA和RNA的合成受阻，最終出現(xiàn)細(xì)胞、組織的凝固壞死［18］。Carrafiello等［19］報(bào)道微波消融相對于其他消融技術(shù)而言是一項(xiàng)有效的治療方法，但其近期和遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步研究。氬氦刀是經(jīng)過快速的降溫和升溫，使細(xì)胞變形、損傷而破壞，細(xì)胞破裂后釋放相關(guān)抗原，也可增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫能力。Inoue等［20］研究表明氬氦刀治療簡單安全，并發(fā)癥少而輕，近期療效顯著，但療效常因腫瘤大小及部位而不同，其遠(yuǎn)期療效也有待研究。

2.2 經(jīng)支氣管介入治療

經(jīng)支氣管介入治療主要有經(jīng)支氣管鏡局部注射化療藥物、經(jīng)支氣管鏡高頻電燒灼、經(jīng)支氣管鏡微波治療、經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)放療。

經(jīng)支氣管鏡局部注射化療藥物是在支氣管鏡引導(dǎo)下于瘤體中央及周邊多點(diǎn)注射敏感化療藥物，對中晚期中央型NSCLC，尤其適用于管內(nèi)型及管壁浸潤型患者。Celikoglu等［21］報(bào)道經(jīng)支氣管鏡瘤內(nèi)注射細(xì)胞毒性藥物的優(yōu)點(diǎn)包括逐步提高的局部給藥的準(zhǔn)確性，局部病變的充分灌注，較高的局部組織濃度，并且全身不良反應(yīng)較少、較輕。

高頻電燒灼是通過高頻電刀針式傳導(dǎo)的高頻電流使組織發(fā)生凝固及壞死，或通過線圈式套扎器進(jìn)行腫瘤切除，治療范圍易控制，不易引起氣道壁的穿孔和大出血。彭清臻等［22］顯示全麻下經(jīng)喉罩通氣高頻電刀可迅速緩解中央型肺癌患者氣道阻塞癥狀，為臨床治療重度氣道梗阻提供了一種新的治療手段。

微波抗腫瘤機(jī)制如前所述。杜明等［23］研究表明纖支氣鏡下微波聯(lián)合局部注射化療藥物對中晚期中心型肺癌是一種簡便有效、痛苦小、安全性大的微創(chuàng)治療方法。

近距離放療作為一種重要的姑息治療手段，對中晚期肺癌伴有氣道阻塞，腫瘤局限但不能耐受手術(shù)的患者，能夠改善癥狀，控制病情。Rochet等［24］報(bào)道外放射治療聯(lián)合高劑量近距離照射強(qiáng)化治療對不能手術(shù)和化療但能耐受放療毒性的NSCLC患者，是一種有效的、主要的治療措施。

3 介入途徑新療法

3.1 分子靶向藥物治療

分子靶向治療是以阻斷腫瘤細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子作為靶點(diǎn)，阻斷其生長、浸潤、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)降低了對正常細(xì)胞的殺傷作用?；贜SCLC目前的治療并未取得突破性進(jìn)展，分子靶向治療的研究不斷深入，其中以表皮生長因子受體和腫瘤血管生成作為靶點(diǎn)的藥物為主［25］。Gu等［26］研究表明晚期NSCLC患者行RF聯(lián)合吉非替尼（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）治療可以提高療效，改善預(yù)后。

3.2 基因治療

基因治療的種類主要有自殺基因的治療、抑癌基因的治療、反義癌基因治療、免疫基因治療［27］。基因治療中的關(guān)鍵問題是基因的導(dǎo)入。而介入方式是導(dǎo)入基因的的有效措施之一，主要有腫瘤瘤體內(nèi)注射、經(jīng)導(dǎo)管血管內(nèi)局部灌注、經(jīng)導(dǎo)管化療與細(xì)胞凋亡［28］。Guan等［29］研究表明雖然重組腺病毒編碼人P53抑癌基因聯(lián)合BAI治療NSCLC沒有明顯提高患者的生存率，但耐受性較好，切實(shí)改善患者的生活質(zhì)量，減慢疾病進(jìn)展，但其有效性尚需進(jìn)一步的研究。

3.3 放射免疫治療

是將抗腫瘤單克隆抗體與放射性核素相結(jié)合，通過靜脈或局部注射途徑，利用單克隆抗體與分子靶點(diǎn)特異性結(jié)合的作用，將放射性核素?cái)y帶至腫瘤部位，發(fā)揮放射性核素近距離照射抗腫瘤作用。王凱等［30］研究表明氬氦刀冷凍消融聯(lián)合I131-chTNT放射免疫治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)合了靶向治療和放射免疫治療的優(yōu)點(diǎn)，總有效率為33.33%，其近期療效令人滿意。

4 問題與展望

近年來，介入治療以其微創(chuàng)、有效、易耐受、并發(fā)癥少、可重復(fù)性逐步應(yīng)用于臨床，并隨著影像導(dǎo)向系統(tǒng)、插管技術(shù)的不斷改進(jìn)、微導(dǎo)管及超滑導(dǎo)絲的開發(fā)和應(yīng)用、DSA設(shè)備的更新，還有栓塞材料的多樣化以及導(dǎo)管、消融工具和藥物傳送裝置等技術(shù)不斷改進(jìn)，介入治療在NSCLC治療中價(jià)值越來越顯著。但其應(yīng)用仍主要限定于中晚期非小細(xì)胞肺癌的非手術(shù)治療，考慮到單獨(dú)應(yīng)用某種介入治療方法對提高肺癌患者長期生存率價(jià)值仍然有限，目前仍堅(jiān)持綜合治療原則，介入治療聯(lián)合同步/序貫放化療、消融治療、基因治療等彌補(bǔ)不同方法的不足，是提高總體療效的重要途徑。

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Current situation of interventional treatment for non-small cell lung cancer

ZHAO Zhen-zhen， WANG Zhong-min，MAO Ai-wu.Department of Radiology，A ffiliated Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200127，China

WANG Zhong-min，E-mail:wzm0722@hotmail.com

Primary bronchogenic carcinoma，which referred to as lung cancer，is one of the most common malignant tumors in china.The 2010 China Health Statistical Yearbook indicates that in 2005 the mortality of lung cancer was at the first place of all cancers.Non-small-cell lung cancer（NSCLC）accounts for 85%of all the lung cancers，most of the patients are diagnosed in their late stages and have lost the chance of operation resection，and the 5-year survival rate is only about 15%.Being of technical simplicity，mild side reaction，satisfactory local effect and reliable reproducibility，interventional therapy has become an important and non-surgicalmethod for advanced NSCLC，and has been widely applied in clinical practice. This paper aims to make a review about the current situation of interventional treatment for non-small cell lung cancer（J Intervent Radiol，2014，23:272-276）

non-small-cell lung cancer；bronchial artery infusion；bronchial artery chemoembolization；I125 radioactive seed；radiofrequency ablation

R734.2

A

1008-794X（2014）-03-0272-05

2013-08-20）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.03.023

200127上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院影像科研究生（趙真真）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院放射科（王忠敏）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院同仁分院介入科（茅愛武）

王忠敏E-mail:wzm0722@hotmail.com