晚期膽道癌藥物治療研究進(jìn)展

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(青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，山東 煙臺 264000)

晚期膽道癌藥物治療研究進(jìn)展

姜鳳娥，孫萍

(青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，山東 煙臺 264000)

膽道癌主要包括膽囊癌和肝內(nèi)、外膽道癌，手術(shù)切除是惟一治愈的方法，但多數(shù)病人確診時已處于疾病晚期，失去手術(shù)機(jī)會，化療就成為主要治療選擇。近年來隨著吉西他濱、奧沙利鉑、替吉奧、伊立替康等第三代細(xì)胞毒藥物的應(yīng)用，晚期膽道癌病人的生存期有了一定改善，但療效仍不盡人意，分子靶向治療的出現(xiàn)為晚期膽道癌病人帶來了新的希望。

膽道腫瘤；藥物療法；分子靶向治療；綜述

膽道癌是一類具有遺傳異質(zhì)性的惡性腫瘤，包括膽囊癌、肝內(nèi)膽道癌和肝外膽道癌。本病雖占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%[1]，但其發(fā)病率在亞洲、歐洲、拉丁美洲、澳大利亞等地區(qū)不同人群中持續(xù)不斷增長[2]，且預(yù)后極差，其5年生存率膽囊癌僅為5%～10%，膽道癌為10%～40%。手術(shù)切除是治愈本病的惟一手段，然而，由于其早期癥狀不典型，確診時大多已屬晚期，僅有10%～20%的病人有手術(shù)切除機(jī)會[3]，即使手術(shù)切除后，其復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。因而，大多數(shù)晚期膽道癌病人都會面臨姑息性全身化療。本文就以化療和靶向治療為主的內(nèi)科治療在晚期膽道癌中治療進(jìn)展做一綜述。

1 化療

膽道癌一直被認(rèn)為是化療不敏感腫瘤，傳統(tǒng)化療藥物(5-Fu、絲裂霉素C、甲氨蝶呤、多柔比星、順鉑等)客觀有效率約為10%～40%，5-Fu單藥的有效率小于40%,病人中位生存時間僅為2～12個月；GLIMELIUS等[4]報道了5-Fu+亞葉酸鈣+依托泊苷聯(lián)合化療治療晚期膽道癌，這是化療治療晚期膽道癌第一項(xiàng)臨床研究，結(jié)果表明聯(lián)合化療較最佳支持治療延長了病人的總生存時間，并提高了病人生活質(zhì)量。近年來隨著新一代細(xì)胞毒藥物的上市，吉西他濱、奧沙利鉑、替吉奧、伊立替康等藥物的應(yīng)用越來越多，在提高晚期膽道癌病人生活質(zhì)量、延長生存期方面取得了一定進(jìn)步。

1.1以吉西他濱為主的化療

1.1.1吉西他濱聯(lián)合順鉑 關(guān)于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽道癌最著名的是2010年公布的ABC-02Ⅲ期試驗(yàn)[5]，410例晚期膽道癌病人隨機(jī)分配到吉西他濱聯(lián)合順鉑組和吉西他濱單藥組，中位隨訪時間8.2個月，兩組中位生存期(mOS)分別為11.7、8.1個月，中位無進(jìn)展生存時間(mPFS)分別為8.0、5.0個月，腫瘤控制率(DCR)分別為81.4%、71.8%，兩組不良反應(yīng)相似。與單用吉西他濱組相比，吉西他濱聯(lián)合順鉑組具有顯著生存優(yōu)勢，且沒有增加明顯毒性。該研究表明，聯(lián)合順鉑吉西他濱方案是治療晚期膽道腫瘤的一種合理選擇。吉西他濱聯(lián)合順鉑也適用于既往吉西他濱單藥治療失敗的晚期膽道癌病人。2013年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究分析了2010年12月—2013年1月20例晚期膽道癌病人，既往吉西他濱單藥治療失敗后，接受吉西他濱+順鉑21 d一周期方案化療，結(jié)果DCR達(dá)60.0%，mPFS為6.5個月，mOS為13.7個月，不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少(30%)、貧血(20%)和血小板減少(5%)[6]。目前吉西他濱聯(lián)合順鉑在世界范圍內(nèi)逐步成為晚期膽道癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

1.1.2吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑 2004年發(fā)布的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期膽道癌取得了較好的療效?；诖隧?xiàng)研究，在2010年發(fā)布了一項(xiàng)Ⅲ期研究，81例病人被隨機(jī)分為最佳支持治療組、5-Fu+亞葉酸鈣組以及奧沙利鉑組，結(jié)果奧沙利鉑顯著延長了ORR以及mPES，其不良反應(yīng)多為血液學(xué)毒性，但可耐受[7]。進(jìn)一步證實(shí)奧沙利鉑組與最佳支持治療組、5-Fu聯(lián)合亞葉酸鈣組比較，病人ORR mPES顯著延長?？傊?，奧沙利鉑方案治療晚期膽道癌有較好的療效，安全性高，有望用于進(jìn)展期膽道癌的一線治療。

1.2以替吉奧為主的化療

在日本替吉奧已被批準(zhǔn)并廣泛應(yīng)用于膽道癌的治療。一項(xiàng)Ⅱ臨床研究顯示，40例晚期膽道癌病人接受替吉奧口服治療，連服28 d，休息14 d，結(jié)果ORR為35.0%，mOS為9.4個月，mPFS為3.7個月[6]。不良反應(yīng)主要為乏力(7.5%)，食欲減退(7.5%)及總膽紅素升高(7.5%)等。有研究結(jié)果顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑也取得了較滿意的療效，晚期膽道癌病人被隨機(jī)分為順鉑+替吉奧組和順鉑+吉西他濱組，兩組6個月PFS分別為43.8%、34.7%，mOS分別為10.1、9.9個月。不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少(49.0%、31.8%),貧血(22.4%、2.3%)，血小板減少(22.4%、4.5%)，乏力(4.1%、2.1%)等。該研究結(jié)果顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期膽道癌在療效與安全性上與吉西他濱聯(lián)合順鉑相當(dāng)。有研究將60例病人隨機(jī)分為替吉奧+吉西他濱組和吉西他濱單藥組，兩組ORR分別為20.0%、9.4%，中位疾病進(jìn)展時間(TTP)分別為5.6、4.3個月，mOS分別為8.9、9.2個月[8]。聯(lián)合化療組有較高的有效

率，但在總生存期等方面的優(yōu)勢并不顯著，這有待于Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。替吉奧對吉西他濱耐藥的晚期膽道癌也表現(xiàn)出較好的療效[9]，40例晚期膽道癌病人在吉西他濱為主的化療失敗后接受替吉奧治療，結(jié)果部分緩解(PR)3例(7.5%)，穩(wěn)定(SD)22例(55%)，mPFS、mOS分別為2.5、6.8個月。不良反應(yīng)依次為食欲減退(10.0%)、貧血(7.5%)、黏膜炎(7.5%)、低蛋白血癥(5.0%)，并沒有治療相關(guān)死亡病例的發(fā)生。

1.3以伊立替康為主的化療

研究顯示，吉西他濱聯(lián)合伊立替康治療晚期膽道癌有較好療效[10]，2011年朝鮮的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的39例膽道癌病人，接受吉西他濱+伊立替康化療，ORR為20.5%，DCR為66.7%，mPFS為4.3個月，mOS為7.6個月，不良事件發(fā)生率低[11]。該研究表明，吉西他濱聯(lián)合伊立替康治療晚期膽道癌有較好的療效與安全性。

2 分子靶向治療

目前，單藥或聯(lián)合化療治療膽道癌中位生存期仍不足1年。因此，亟需開發(fā)新的治療方法如分子靶向治療，以改善晚期膽道癌的結(jié)局。目前關(guān)于晚期膽道癌靶向治療研究較多的是靶向藥物聯(lián)合化療，并取得了較好的療效。

一項(xiàng)關(guān)于表皮生長因子受體的單克隆抗體西妥昔單抗的Ⅱ期研究表明，吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗的mPFS分別為7.0、5.0個月[12]。有研究采用表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼聯(lián)合多西紫杉醇治療25例病人(其中晚期膽道癌11例，肝細(xì)胞癌14例)，mPFS為5.7個月，常見不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、乏力，且多為1/2級不良反應(yīng)，且2級以上皮疹者有更長的mPFS[13]。研究顯示，Selumetinib 100 mg/d，每天2次口服治療晚期膽道癌，ORR為12%，SD為68%，DCR為80%，但mPFS僅為3.7個月，mOS為9.8個月。皮疹(90%)、口腔干燥(54%)是最常見的不良反應(yīng)[14]。這可能與試驗(yàn)人群有39%為二線治療有關(guān)，Selumetinib仍可能是一種有希望的新型靶向藥物，值得Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

3 展望

雖然近年來第三代細(xì)胞毒藥物在一定程度上延長了晚期膽道癌病人的生存期，但療效仍不盡人意，而分子靶向藥物的出現(xiàn)為提高晚期膽道癌的療效帶來了新的希望，靶向治療仍是未來值得探索的研究方向。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，將會有更多、更大規(guī)模的隨機(jī)臨床研究對這些藥物的療效做出全面評價，為晚期膽道癌的治療提供新的途徑和理論依據(jù)，從而延長病人生存期及提高生活質(zhì)量。

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(本文編輯 厲建強(qiáng))

2013-07-18；

2014-01-14

姜鳳娥(1986-)，女，統(tǒng)招碩士研究生。

孫萍(1969-)，女，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。

R735.8

A

1008-0341(2014)03-0281-02