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    滋陰瀉火中藥運(yùn)用于特發(fā)性性早熟的研究進(jìn)展

    2014-04-15 11:04:28石喬熊德梁楊玉
    江西中醫(yī)藥 2014年1期
    關(guān)鍵詞:瀉火下丘腦滋陰

    ★ 石喬 熊德梁 楊玉

    (1.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院 南昌330006;2.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌330004;3.江西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科 南昌330006)

    性早熟,是指女孩8歲以前、男孩9歲以前在性腺軸上出現(xiàn)第二性征,生長(zhǎng)軸上出線性增長(zhǎng)的青春期提前征象,女孩多于男孩,[1]其中大部分為特發(fā)性性早熟。特發(fā)性性早熟(ICPP,idiopathic precocious puberty),由于下丘腦對(duì)性激素的負(fù)反饋的敏感性下降、促性腺素釋放激素過早增加分泌所致。女性多見,約占女孩性早熟的80%,ICPP患兒下丘腦-垂體-性腺軸和下丘腦-垂體-生長(zhǎng)軸的啟動(dòng)早于正常兒童,其發(fā)育的先后順序與正常兒童大致相同,但發(fā)育時(shí)間提前、時(shí)程縮短,骨骼就會(huì)提前生長(zhǎng),骨骺提前融合,患兒的終身高低于同齡兒童。發(fā)育提前將會(huì)給在年齡和性意識(shí)處于幼稚階段的患兒帶來精神上的壓力,引發(fā)兒童煩躁、焦慮、抑郁等心理障礙的不良反應(yīng),給家長(zhǎng)和學(xué)校在疏導(dǎo)患兒心理問題上帶來壓力。為延緩患兒青春期發(fā)育,60年代起采用孕激素類藥物或抗雄激素類藥物,此類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可引發(fā)體重增加,輕度的高血壓,產(chǎn)生肝臟的損害,在控制骨骺的愈合過程中療效不甚滿意,故在改善成年終身高上療效不滿意。80年代以來,國(guó)外開始促性腺激素釋放激素?cái)M似劑(GnRHa)運(yùn)用于特發(fā)性性性早熟,經(jīng)過GnRHa治療后,患兒的生長(zhǎng)發(fā)育、心理,激素、輔助檢查和體質(zhì)指標(biāo)都有所改善。國(guó)內(nèi)大部分城市也在運(yùn)用GnRHa治療中樞性性早熟,但其價(jià)格昂貴,一般家庭難以接受,而滋陰降火中藥在運(yùn)用于性早熟上又取得可觀的療效,在此綜述滋陰降火中藥在特發(fā)性性早熟的治療的研究進(jìn)展。

    1 中醫(yī)對(duì)該病的病因和病機(jī)認(rèn)識(shí)

    《素問·上古通天論》曰:“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長(zhǎng);二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,故有子?!碧崾灸I精充沛,腎氣充盈,天癸至,方來月事。可見性成熟與腎精充足、天癸至密切相關(guān)。腎精的充盈是促進(jìn)生殖器官的發(fā)育成熟的精微物質(zhì),而天癸則為啟動(dòng)因子,即能引發(fā)腎精充盈和天癸早至的因素,均可引起青春期的提前。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為兒童性早熟重在肝腎兩臟,由于肝郁化火或腎陰虛而致肝火旺,相火妄動(dòng)所致。[2]病機(jī)為腎陰虛而相火旺,所謂“腎陰虛相火旺”,實(shí)質(zhì)上就是指這些調(diào)節(jié)軸的失調(diào)而引發(fā)的提前發(fā)動(dòng)和功能亢進(jìn)。中醫(yī)學(xué)中的“腎”是指機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng),主要是下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸等。由于先天和后天各方面因素的影響而使性腺軸、生長(zhǎng)軸的提前觸發(fā),從而青春發(fā)育提前,成年身高低于成年兒童。

    1.1 體質(zhì)學(xué)說

    體質(zhì)因素為內(nèi)因說?;純捍蠖鄬訇幪搩?nèi)熱型的偏頗質(zhì),本身潛在容易出現(xiàn)陰虛火旺、陰虛陽(yáng)亢的病理傾向,且對(duì)相應(yīng)的病邪即致病因素存在明顯的易感性。

    1.2 營(yíng)養(yǎng)過剩,過食膏粱厚味

    現(xiàn)代生活條件的提高,兒童有機(jī)會(huì)更多、更早的接觸到營(yíng)養(yǎng)品,而兒童為稚陰稚陽(yáng)之體,營(yíng)養(yǎng)過剩,腎氣過早充盈,氣有余生火,火旺而腎陰相對(duì)不足,則進(jìn)一步耗陰動(dòng)火,無以制陽(yáng),腎的陰陽(yáng)失于平衡。膏粱厚味在人體易生痰生濕,小兒又有“脾常不足”,痰濕更易困阻脾胃,損傷脾氣,阻滯氣機(jī),加之小兒“肝常有余”,更易影響肝的疏泄,肝失疏泄,氣機(jī)郁結(jié);痰結(jié)于乳房而成痰核,濕濁下注而使分泌物增多,痰濕蘊(yùn)久生熱,濕熱擾動(dòng)精室,或郁于肝膽,迫精下泄,天癸早至,出現(xiàn)第二性征的發(fā)育??傊I氣有余則生火,痰濕困脾、肝失疏泄均可致陰陽(yáng)失衡,造成性發(fā)育提前。

    1.3 環(huán)境類激素污染物

    大量、長(zhǎng)期攝入含有性激素的藥物或食物,如存在于面粉、大豆等制成品中的玉米烯酮及其衍生物均可與ER結(jié)合,產(chǎn)生雌激素效應(yīng),而且玉米赤霉醇的活性類似于雌二醇。

    1.4 社會(huì)心理方面不良因素的影響

    社會(huì)生活中的不良因素表現(xiàn)在精神情致的怒、恐、思三方面,患兒焦慮、抑郁而產(chǎn)生煩躁、憤怒,“怒則傷肝”。肝氣不疏,郁而化火,相火妄動(dòng),下擾血海,迫血下行;“恐則傷腎”,“恐則氣下”。腎中精氣須由腎氣的固攝,氣下帶動(dòng)陰精早泄。腎水受損,水火失濟(jì),水不制火,心火旺盛,迫使胞脈中的血隨氣而下行;“思則氣結(jié)”,“思則傷脾”。脾氣受損,久而及腎,脾腎氣虛,陰精失固而溢泄腎陰、腎陽(yáng)的平衡失調(diào),男孩遺精,女孩經(jīng)下。

    2 滋陰瀉火中藥在性早熟中的應(yīng)用

    2.1 滋陰瀉火方劑

    滋陰降火中藥方是根據(jù)中醫(yī)辨證施治而立方的,主要由由生地、炙龜板、黃柏、知母、牡丹皮組成。方中黃柏、知母瀉相火而盛真陰;生地、龜板滋補(bǔ)腎陰,潛陽(yáng)制火;佐以丹皮、澤瀉、茯苓瀉虛火,利濕濁。本方瀉肝火滋腎陰,作用于西醫(yī)學(xué)中的性腺軸、生長(zhǎng)軸以延緩青春期的到來,改善成年后的身高。

    滋陰瀉火中藥治療女童性早熟中發(fā)現(xiàn)中藥治療能使乳房縮小,第二性征停止或減慢發(fā)育,陰道分泌物消失,性激素水平下降,B超復(fù)查子宮、卵巢體積縮小,骨齡無加速增長(zhǎng)趨勢(shì);[3-4]陳小平等[5]在滋陰瀉火中藥治療性早熟回顧性分析中發(fā)現(xiàn)患兒治療后BA(骨齡)/CA(生活年齡)比值為較治療前BA/CA值均降低,說明滋陰降火中藥的治療能夠通過減緩骨齡的快速增長(zhǎng),逐漸縮小實(shí)際年齡和骨齡的差距,從而改善成年身高。總之,兒童性早熟表現(xiàn)為第二性征的出現(xiàn),青春期性腺生長(zhǎng)加速是由于下丘腦-垂體-性腺軸及下丘腦-垂體一生長(zhǎng)軸功能活躍并協(xié)同調(diào)控的結(jié)果,可能是一種涉及到基因調(diào)控和表達(dá)的疾病,滋陰瀉火中藥合劑可從分子水平、在多個(gè)層次調(diào)整機(jī)體異常的生長(zhǎng)發(fā)育軸的功能。其作用的機(jī)制可能為對(duì)對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸、對(duì)下丘腦GnRH、對(duì)下丘腦-垂體-生長(zhǎng)軸的影響。

    2.2 對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的影響

    2.2.1 對(duì)kisspeptin-GPR54系統(tǒng)的影響 近年來研究發(fā)現(xiàn),kisspeptin-GPR54系統(tǒng)的啟動(dòng)能引發(fā)GnRH的脈沖式分泌,為青春期發(fā)育的門戶。kisspeptin-GPR54系統(tǒng)[6-7]是研究同族家庭成員特發(fā)性性功能減退的GPR54基因突變時(shí)發(fā)現(xiàn)的。Kisspeptin是由kiss1編碼的蛋白質(zhì),能夠與GPR54結(jié)合,二者為受體和配體的關(guān)系,形成復(fù)合物kisspeptin-GPR54從垂體中刺激促性腺激素都的釋放;KISS1/GPR54基因在青春發(fā)育啟動(dòng)中對(duì)激活性腺軸起重要作用。[8]孫妍等[9]研究發(fā)現(xiàn)在青春期啟動(dòng)時(shí)kisspeptin/GPR54mRNA表達(dá)增加,而青春?jiǎn)?dòng)后其表達(dá)降低,且予滋陰瀉火中藥可延緩青春期的來臨,其機(jī)制可能為通過下調(diào)kiss1-GPR 54 mRNA蛋白質(zhì)的表達(dá)水平,進(jìn)而關(guān)閉青春發(fā)育的門戶,最終延緩青春期的提前啟動(dòng)。

    2.2.2 對(duì)下丘腦GnRH的影響 GnRH分泌中心分為緊張分泌中心和興奮分泌中心,緊張性分泌中心位于下丘腦的弓狀核及腹內(nèi)側(cè)核,其功能活動(dòng)與維持基礎(chǔ)分泌水平有關(guān)。而GnRH的脈沖性分泌中心位于下丘腦的視前內(nèi)側(cè)核,其功能活動(dòng)則與的周期性脈沖式的分泌有關(guān)。興奮性氨基酸遞質(zhì)(門冬氨酸、谷氨酸)與抑制性氨基酸遞質(zhì)(氨基丁酸)分別起到促進(jìn)和抑制GnRH的釋放的作用。興奮性遞質(zhì)引起垂體LH泌的增加,并參與了雌性大鼠排卵前LH峰形成。抑制性氨基酸遞質(zhì)可抑制GnRH的釋放,GnRH神經(jīng)元受到氨基丁酸的緊張性抑制作用,從而使垂體GnRH分泌峰值下降。神經(jīng)肽Y、β內(nèi)啡肽也可抑制GnRH的釋放;青春期的引發(fā)為:血雌二醇濃度逐漸升高沖破臨界值并停留一段時(shí)間后,而引起下丘腦GnRH脈沖分泌突然劇增,GnRH脈沖分泌增加,腺垂體LH分泌劇增達(dá)到峰值,誘發(fā)卵巢排卵,標(biāo)志著青春期來臨;有文獻(xiàn)報(bào)道滋陰瀉火中藥可下調(diào)下丘腦GnRH的合成和釋放從而阻止青春期提前到來,而進(jìn)一步研究滋陰瀉火中藥延緩青春期的機(jī)制中發(fā)現(xiàn),其不僅能抑制下丘腦GnRH的合成和釋放,而且能下調(diào)垂體GnRHmRNA的表達(dá),[10]蔡德培等[11]發(fā)現(xiàn)滋陰瀉火中藥抑制下丘腦一垂體的促性腺功能可能通過,抑制中樞興奮性氨基酸遞質(zhì)的釋放而促進(jìn)抑制性氨基酸遞質(zhì)、神經(jīng)肽Y和β內(nèi)啡肽的釋放,即下丘腦GnRH神經(jīng)元的功能活動(dòng)顯著下降,下丘腦GnRH、垂體FsH、LH的基因表達(dá)水平顯著下調(diào),GnRH、FsH、LH的合成及分泌明顯減少,血雌二醇降低不能到達(dá)峰值,從而防止青春期的提前來臨。俞建等[12]發(fā)現(xiàn)予中大劑量滋陰瀉火中藥相比未作任何處理的小鼠GnRH基因、GnRH受體基因、卵巢受體基因下調(diào),下降幅度類似于達(dá)菲林治療特發(fā)性性早熟。

    2.2.3 對(duì)ER的影響 ER(雌激素受體),為類固醇激素受體,位于細(xì)胞核內(nèi),其具有特異性強(qiáng)、親和力高等特點(diǎn),有α、β兩種亞型,主要存在于子宮、卵巢上,而子宮中又以ERβ多見,ER與熱休克蛋白結(jié)合,再與雌激素結(jié)合時(shí)熱休克蛋白脫離,再與輔助因子(LRP16、PNRC、SRC/p16、SMRT)形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,作用于雌激素反應(yīng)元件(ERE),直接或與其它轉(zhuǎn)錄因子作用間接誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄從而發(fā)揮生物效應(yīng);雌激素與子宮、卵巢的ER(雌激素受體)形成復(fù)合物,從而使子宮、卵巢增大,雌激素水平到峰值引發(fā)青春期的來臨,滋陰瀉火中藥可下調(diào)子宮、卵巢上ERmRNA及蛋白表達(dá)起到治療作用。[13]

    2.2.4 對(duì)芳香化酶的影響 芳香化酶(細(xì)胞色素P450芳香化酶),為CYP19基因翻譯而成的產(chǎn)物,分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上,在卵巢、脂肪組織、肌肉、肝臟和乳腺組織均有表達(dá),又名雌激素合成酶,是催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮的最后一步限速酶,是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶。在卵巢的芳香化酶以睪酮為底物生成大部分雌二醇及少部分的雌酮;其途徑可分為兩種方式:其一,P450芳香化酶的生物學(xué)活性主要受垂體促卵泡成熟激素(FSH)的調(diào)節(jié),F(xiàn)SH與卵巢顆粒細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后,激活腺苷酸環(huán)化酶,產(chǎn)生高濃度的cAMP,隨即兩個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子甾體生成因子(SF-1),和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP,CREB)結(jié)合到芳香化酶基因啟動(dòng)Ⅱ位點(diǎn),激活芳香化酶mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白合成,從而合成雌激素;其二,垂體黃體生成素(LH)可作用于卵泡細(xì)胞膜,刺激雄激素的分泌,從而使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。滋陰瀉火中藥能夠顯著下調(diào)卵巢AR mRNA表達(dá)水平,即抑制AR在靶細(xì)胞上表達(dá),卵巢雌激素合成減少,不能誘發(fā)LH峰,從而延緩青春期的來臨。[13]

    2.3 對(duì)下丘腦-垂體-生長(zhǎng)軸的影響

    2.3.1 對(duì)IGHRH和SRIH的影響 下丘腦分泌釋放GHRH和SRIH來共同調(diào)節(jié)GH的分泌,其中GHRH和受體相結(jié)合促進(jìn)GH分泌,而SRIH抑制LH分泌,滋陰降火中藥對(duì)生長(zhǎng)激素釋放的因子下丘腦促生長(zhǎng)激素釋放抑制激素(SRIH)的分泌有一定的上調(diào)作用,[14]下丘腦抑制基因的促進(jìn)表達(dá)作用,打破了本來在中樞存在的促進(jìn)因子GHRH與抑制因子SRIH作用的“陰陽(yáng)平衡”,從下丘腦環(huán)節(jié)增強(qiáng)了對(duì)垂體生長(zhǎng)激素分泌的抑制作用,從而對(duì)青春期大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育起到一定的抑制影響。

    2.3.2 對(duì)IGF-1的影響 青春發(fā)育期時(shí)由于下丘腦GHRH分泌增加,導(dǎo)致垂體生長(zhǎng)激素合成及分泌顯著增加,從而刺激肝臟及其其他部位平滑肌合成及釋放胰島素樣生長(zhǎng)因子1。 IGF-I是一種重要的組織生長(zhǎng)因子,含70個(gè)氨基酸,相對(duì)分子量為7649的單鏈多肽,基因定位于12號(hào)染色體短臂上,其氨基酸順序有45%與胰島素相同,又名生長(zhǎng)激素介質(zhì),分布于長(zhǎng)骨干骺端、卵巢、子宮IGF-I,通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),IGF-I結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)其分泌,其大部分細(xì)胞效應(yīng)通過IGF-I受體(IGF-I R)實(shí)現(xiàn)。

    2.3.3 長(zhǎng)骨干骺端的IGF-1 生長(zhǎng)激素可直接作用促使軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞增殖,加速骨形成,促進(jìn)骨的快速生長(zhǎng),也可通過作用于長(zhǎng)骨干骺端的軟骨生長(zhǎng)板,刺激干骺端的成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞合成、分泌大量的IGF-1,從而促進(jìn)骨的線性生長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道表明IGF-1R和ERα存在交叉對(duì)話機(jī)制。IGF-1R與配體結(jié)合后形成復(fù)合物被激活,進(jìn)而激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/Akt),ERα合成增加,轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng),從而發(fā)揮雌激素效應(yīng)。[15-16]另外有文獻(xiàn)報(bào)道,ERα能夠促進(jìn)IGF-1mRNA的合成,誘導(dǎo)活化IGF-1R,介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo),促進(jìn)細(xì)胞增殖分化及組織增生。[17]有研究發(fā)現(xiàn)予大、中劑量滋陰瀉火中藥治療的大鼠子宮、卵巢體積較前縮小,血清IGF-1的濃度顯著下調(diào)。[18]及金寶[19]研究發(fā)現(xiàn)予滋陰瀉火中藥的性早熟小鼠組生長(zhǎng)激素cDNA的復(fù)制數(shù)、干骺端胰島素樣生長(zhǎng)因子1cDNA復(fù)制數(shù)明明顯低于對(duì)照組;而且能下調(diào)ERa、IGF-1R在干骺端生長(zhǎng)板的基因表達(dá)及蛋白合成水平,降低靶器官對(duì)雌激素的敏感性,減弱其生長(zhǎng)刺激作用。[20]由于下調(diào)ERa、IGF-1R的水平,則間接的干擾交叉對(duì)話機(jī)制,使IGF-1R對(duì)ER的激活效應(yīng)下降,從而加強(qiáng)其對(duì)雌激素樣物質(zhì)的拮抗作用,抑制患兒成骨細(xì)胞的功能活動(dòng),BGP(血清骨鈣素)水平顯著降低,骨骼的線性生長(zhǎng)減慢,骨骼的成熟延緩,通過延緩骨骺的過早融合達(dá)到改善最終身高的目的。

    2.3.4 靶器官上的IGF-1 IGF-I可與子宮、卵巢的IGF-I受體結(jié)合從而促進(jìn)卵巢、子宮的生長(zhǎng)。滋陰瀉火中藥可下調(diào)子宮、卵巢的1GF-I mRNA及蛋白表達(dá),減輕弱其對(duì)子宮、卵巢的刺激作用,從而抑制子宮、卵巢的生長(zhǎng)。[13]

    2.3.5 對(duì)骨密度、骨礦含量的影響 在青春期,下丘腦性腺軸的激活使雌激素分泌增加并且生長(zhǎng)軸的激活生長(zhǎng)激素、IGF-1分泌增加,骨的成熟加速和形成骨礦化,即使低水平的雌激素,也能促進(jìn)正常骨骼生長(zhǎng)成熟,骨密度增加和控制骨更新速度,促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育;雌激素和生長(zhǎng)激素協(xié)同作用骨骼,促進(jìn)骨的更新,骨密度升高;滋陰瀉火中藥不但能降低血中雌二醇、生長(zhǎng)激素從而降低血中骨密度,一定劑量的滋陰瀉火方能有效抑制性早熟模型大鼠骨密度的增加,[21]而且顯著下調(diào)血清中刺激成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞分裂增殖的刺激因子水平,抑制患兒過度亢進(jìn)的成骨細(xì)胞活性,從而減慢患兒骨骼生長(zhǎng),延緩骨骼成熟;李嬪等[22]研究發(fā)現(xiàn)性早熟兒童骨齡均大于正常兒童,且骨密度、骨礦含量均大于正常兒童,在予滋陰瀉火中藥治療后期其骨齡退后,骨密度及骨礦含量均下調(diào)。

    3 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物

    環(huán)境內(nèi)分泌干擾物是外源性物質(zhì),其存在于環(huán)境中,能通過干擾生物體內(nèi)源性激素的合成、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合、作用以及清除,導(dǎo)致生物體機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、生殖、發(fā)育甚至行為的紊亂,環(huán)境內(nèi)分泌干擾物由于其特殊的性質(zhì),可以以不同的方式作用于內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫等各個(gè)系統(tǒng),影響機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn);洗滌劑、農(nóng)藥及塑料工業(yè)等向環(huán)境排放的物質(zhì)及其分解產(chǎn)物,可以在自然界產(chǎn)生一系列的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物。EEDs可通過水、大氣、土壤和食物等環(huán)境介質(zhì)與包括人類在內(nèi)的環(huán)境生物體系進(jìn)行全方位的接觸,從而進(jìn)入體內(nèi)從而發(fā)揮擬雌激素效應(yīng);有研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)水源水中檢出多種EEDs,污染狀況不容樂觀,上海郊縣養(yǎng)殖池塘的水生生物已較普遍地受到EEDS的污染,攝食污染的水生生物是人體暴露于EEDS的一個(gè)重要途徑。張鳳仙等[23]對(duì)中國(guó)東部沿海3個(gè)城市的6個(gè)水源地進(jìn)行了擬雌激素活性研究,結(jié)果表明有2個(gè)城市的水源具有擬雌激素活性;在對(duì)上海女童血中DBP、DEHP研究發(fā)現(xiàn)性早熟兒童受DBP、DEHP的污染比正常兒童嚴(yán)重多了,且對(duì)子宮、卵巢具有影響。[24]在研究予滋陰瀉火中藥治療經(jīng)4-NP、BPA染毒動(dòng)物發(fā)現(xiàn),滋陰瀉火中藥能使血清雌激素水平及陰道脫落細(xì)胞成熟指數(shù)顯著降低,子宮濕重顯著減輕,子宮內(nèi)膜及環(huán)形平滑肌厚度顯著變薄,子宮內(nèi)膜上皮及腺上皮細(xì)胞高度顯著降低。[25]據(jù)喬麗麗等[26]研究發(fā)現(xiàn),滋陰瀉火中藥不僅能夠顯著下調(diào)血清雌激素、減低對(duì)卵巢的刺激從而卵巢分泌雌激素減少,而且能夠下調(diào)雌激素受體、雌激素合成酶(芳香化酶)及胰島素樣生長(zhǎng)因子的基因、蛋白表達(dá)水平;再者在研究滋陰瀉火中藥代謝動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn),其能顯著干擾消化道對(duì)BPA的吸收,消化道吸收速度EEDS減慢,吸收總量明顯減少。

    3.1 對(duì)ER的影響

    EEDs可以促進(jìn)靶器官上ER的表達(dá),使其表達(dá)數(shù)量增加,導(dǎo)致靶細(xì)胞對(duì)天然雌激素的敏感性提高。ER上有多個(gè)配體的結(jié)合位點(diǎn),部分位點(diǎn)可以與天然雌激素結(jié)合形成復(fù)合物產(chǎn)生雌激素樣作用,其余位點(diǎn)則可以與多種EEDs相結(jié)合產(chǎn)生擬雌激素樣作用。EEDs大多是小分子物質(zhì),與ER結(jié)合后可與雌激素或相互之間發(fā)揮協(xié)同作用。滋陰瀉火中藥能夠顯著下調(diào)ERa及ERβmRNA在子宮、乳腺的表達(dá)水平,降低ERa及ERβ在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞、乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞蛋白表達(dá)水平;ER基因、蛋白表達(dá)顯著下調(diào),從而顯著降低生殖器官對(duì)EEDs的敏感性,從而拮抗EEDs的擬雌激素活性;孔元原[27]在動(dòng)物染毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),經(jīng)染毒的和滋陰降火中藥治療組動(dòng)物的子宮濕重及子宮系數(shù)和ER蛋白表達(dá)、卵巢ERα、ERβ的基因表達(dá)及蛋白水平比較發(fā)現(xiàn),滋陰瀉火中藥能顯著下調(diào)子宮上的ER、卵巢ERα、ERβ的基因表達(dá)及蛋白水平,說明滋陰瀉火中藥可拮抗壬基酚或壬基酚與雙酚A聯(lián)和的雌激素樣效應(yīng)。

    3.2 對(duì)交叉對(duì)話機(jī)制的影響

    IGF一1與受體結(jié)合后,可通過交叉對(duì)話機(jī)制激活ER,促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄。PCBs、BPA等EEDs可以促進(jìn)EGF、IGF一1及其受體的表達(dá),通過這種配體非依賴途徑發(fā)揮擬雌激素樣活性。垂體、子宮、卵巢等器官的靶細(xì)胞膜上存在大量膜雌激素受體(mER),可介導(dǎo)快速的非基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)的雌激素信號(hào)通絡(luò)。滋陰瀉火中藥能顯著下調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子的基因、蛋白表達(dá)水平,其機(jī)制為通過減少IGF-1RmRNA在干骺端的表達(dá)水平,即IGF-1R在骨骺端生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞的蛋白表達(dá)水平下降,從而抑制IGF-1的交叉對(duì)話機(jī)制,從而抑制交叉對(duì)話機(jī)制的激活,進(jìn)而抑制ER的激活,靶基因不能轉(zhuǎn)錄,拮抗內(nèi)分泌干擾物引起的交叉機(jī)制的激活。[20]

    3.3 對(duì)雌激素合成途徑的影響

    雌激素在卵泡顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞內(nèi)由雌激素合成酶系調(diào)節(jié)合成。其中起關(guān)鍵作用的酶主要有膽固醇急性調(diào)節(jié)蛋白(stAR)、膽固醇側(cè)鏈裂解酶(CYP11 A1)和芳香化酶(CYP19a1)。中藥能夠使stAR和cYPllAl的基因及蛋白表達(dá)水平明顯下降,從而抑制雌激素的合成。在孔元原[28]的動(dòng)物染毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):經(jīng)BPA、NP聯(lián)合染毒的動(dòng)物,其子宮濕質(zhì)量及臟器系數(shù)均顯著增高,stAR和CYPllAl、CYPl9al的基因和蛋白表達(dá)水平明顯上調(diào),而對(duì)照組其子宮濕質(zhì)量及臟器系數(shù)均顯著下調(diào),stAR和CYPllAl、CYPl9al的基因和蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào),說明滋陰瀉火治療能夠下調(diào)stAR和CYPllAl的基因及蛋白表達(dá)從而顯著拮抗染毒物質(zhì)的這種誘導(dǎo)作用,明顯抑制染毒動(dòng)物自身雌激素的生物合成。

    4 討論

    滋陰瀉火中藥是依據(jù)性早熟在中醫(yī)學(xué)中的病因和病機(jī)辨證論治而制定的方藥,在臨床上的應(yīng)用取得了療效,作用于性腺軸可延緩青春期的到來,作用于生長(zhǎng)軸可改善成年的身高,作用于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物而拮抗其擬雌激素活性;滋陰瀉火中的有效性可以和GnRH媲美,但有文獻(xiàn)報(bào)告只有中或大劑量才能起到作用,滋陰瀉火方大、中劑量對(duì)下丘腦一垂體一性腺軸抑制作用是否有明顯的量效關(guān)系,其有效劑量的限定需要我們?nèi)ヌ接?;近年現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在研究肥胖與性早熟女童發(fā)病率的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),肥胖的女童存在月經(jīng)初潮年齡提前和月經(jīng)早初潮,與同齡的BMI正常的女童相比,BMI過高的女童其青期發(fā)育征象乳房發(fā)育和陰毛出現(xiàn)的患病率相對(duì)較高;BMI增高的青春期前女童更易出現(xiàn)月經(jīng)初潮,[29]即滋陰瀉火中藥在肥胖性早熟女童的效果如何及機(jī)制為進(jìn)一步的研究方向。

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