慢性疼痛治療研究

岳旭迎，肖 彬，李征宇*，俞仲毅，周俊明

(1.上海中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，上海 201203;2.上海中醫(yī)藥大學科技實驗中心，上海 201203;3.上海復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院手外科康復(fù)室，上海 200050)

中醫(yī)對疼痛的認識歷史悠久?！秲?nèi)經(jīng)》記載了頭痛、目痛、齒痛、脅痛、腹痛、腰痛等身體各部位的疼痛。《舉痛論》共列舉了14個疼痛的例子，并詳細闡述了疼痛的臨床表現(xiàn)和病理機制，提出了“寒邪是致痛”的根本病因，“不通則痛，不榮則痛”是中醫(yī)對疼痛病機的認識。現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，疼痛源于一系列復(fù)雜的神經(jīng)病理原因，涉及到刺激、傳輸?shù)木幋a信息和隨后被調(diào)配的外周及中央活動并產(chǎn)生的一個主觀感受。所以，疼痛有很大的可變性，可能與遺傳、情緒、信念和早期的生活經(jīng)驗及性別、種族等有關(guān)。

1 疼痛的機制

1.1 疼痛的產(chǎn)生 疼痛感受器接受刺激發(fā)生興奮時，引起局部的電位變化，電位變化累計到閥電位水平時即產(chǎn)生神經(jīng)末梢的動作電位。并且由于刺激所觸發(fā)的感受器和神經(jīng)類型不是單一的，會經(jīng)歷一個短暫的不同性質(zhì)的感覺過程。

1.2 疼痛的傳導和整合 疼痛的傳導主要涉及外周神經(jīng)，整合主要與中樞神經(jīng)有關(guān)。二者又相互作用，相互影響。

1.2.1 疼痛的中樞機制 疼痛的中樞機制主要集中在相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)受體方面。5-羥色胺(5-HT)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，可能通過抑制或促進不同5-HT受體亞型對血清降鈣素和γ-氨基丁酸(GABA)能受體雙向調(diào)節(jié)，介導急性或慢性疼痛[1]。胃腸調(diào)節(jié)肽(Ghrelin)是一種生長激素促分泌素受體的天然配體,對阿片肽釋放和/或合成具有促進作用。其受體激動劑GHRP-2能夠抑制活化巨噬細胞分泌白介素-6(IL-6)，緩解關(guān)節(jié)炎外部癥狀,恢復(fù)神經(jīng)傳導速度，修復(fù)感覺神經(jīng)損傷。重復(fù)腹腔注射Ghrelin可降低促炎細胞因子IL-1β，IL-6和TNF-α水平,可使大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷(CCI)模型的疼痛閾值明顯增加且具有劑量依賴性[2-3]。

小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要免疫作用，神經(jīng)損傷后可釋放大量的細胞因子、炎癥介質(zhì)激活補體，引起神經(jīng)炎癥和神經(jīng)免疫反應(yīng)[4]。

N-甲基-D-天冬氨酸受體(NRs)在神經(jīng)元機制和膠質(zhì)-免疫機制的發(fā)生和發(fā)展中承擔信息通訊等重要作用。NR2B參與痛覺的具體機制可能與突觸傳遞和中樞痛覺敏化作用有關(guān)[5]。

1.2.2 疼痛的外周機制 神經(jīng)系統(tǒng)電壓-門控Na+通道(Nav)在神經(jīng)系統(tǒng)疼痛的產(chǎn)生及傳導等過程中發(fā)揮重要作用。王軍等[6]總結(jié)出Nav1.7，Nav1.8，Nav1.9，Nav1.3Na+在交感神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、初級感覺神經(jīng)元等中均有表達，與神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)。外周神經(jīng)損傷后由于p38絲裂原活化蛋白激酶和c-Jun氨基端激酶的激活使背根神經(jīng)節(jié)Na+通道的電流增高，表達增多，神經(jīng)元膜電位降低致細胞興奮性升高，產(chǎn)生痛覺敏化現(xiàn)象[7]。

細胞因子如IL,TNF等可能在脊髓中樞參與對痛覺信息的調(diào)制，腺病毒載體介導IL-10，可以在膠質(zhì)細胞激活階段及其激活的下游階段發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[8]。外周傷害信息傳入可以增加大鼠脊髓背角內(nèi)源性TNF-α的釋放，通過激活TNFR上調(diào)NR1亞基磷酸化[9]。

當劇烈疼痛時血清激素水平會升高，刺激垂體腎上腺(HPATG)系統(tǒng)，引起腎上腺、性腺和甲狀腺產(chǎn)生和分泌過多的荷爾蒙提供抗炎功能，提高免疫力和細胞再生保護功能。但疼痛持續(xù)時間過長且沒有緩解，則血清激素水平會下降至低于正常[10]。

2 疼痛的相關(guān)心理機制

疼痛一般同時存在一系列心理、認知及行為學改變。HPA軸為疼痛和情緒共享的神經(jīng)回路,IL-6，C反應(yīng)蛋白等細胞因子在抑郁和疼痛患者中均升高。約有50%慢性疼痛患者同時患有抑郁癥，20%～70%的恐慌患者會伴有慢性痛，憤怒在慢性疼痛患者中尤為常見[11-12]。根據(jù)疼痛在心理方面的反應(yīng)，臨床除了對患者建立個性化疼痛護理單外[13]，對患者開展疼痛教育，注意心理方面的護理，使其自主地參與到疼痛治療管理中[14]，取得了良好效果。

3 疼痛的評估

疼痛評估是疼痛治療的前提?，F(xiàn)在一般采用的評估方法有視覺模擬評分法、5點口述分級評分法、實用形容疼痛程度詞匯、WONG-BANKER面部表情法、神經(jīng)選擇性電流知覺測量法等，又可分為主觀評估和客觀評估[15]。疼痛是一種主觀復(fù)合的體驗，要選擇性地綜合運用多種方法全面測量，才能使評估客觀準確。

4 疼痛的治療

4.1 西醫(yī)及現(xiàn)代治療 治療疼痛的藥物涉及阿片受體，抑制環(huán)氧合酶減少前列腺素合成，單胺氧化酶抑制，5-HT再攝取抑制，5-HT再攝取增強，5-HT和NE再攝取雙重抑制，NE和5-HT能抑制，作用于Na+，Ca2+通道，作用于GABA受體，作用于P物質(zhì)，作用于NMAD系統(tǒng)等。目前，現(xiàn)代醫(yī)學治療疼痛尤其是慢性神經(jīng)痛趨向于采用多模式鎮(zhèn)痛，合理聯(lián)合應(yīng)用不同機制的藥物。

段婉茹等[16]通過構(gòu)建筋骨前肌炎癥痛模型，證明皮膚表面鎮(zhèn)痛劑的作用機制可能為提高皮膚C-纖維的興奮性，誘發(fā)C-纖維的自發(fā)電活動，反射性減弱深部炎癥肌肉的損害性傳入活動。

神經(jīng)長期慢性壓迫可導致病理性疼痛，神經(jīng)減壓術(shù)則可減輕壓迫，促進神經(jīng)損傷后感覺功能恢復(fù)和軸突及髓鞘再生，可以增加神經(jīng)修復(fù)相關(guān)基因的表達，修復(fù)損傷神經(jīng)[17]。

難治性疼痛可采用介入療法，臨床上運用125I植入治療癌性疼痛，持續(xù)性釋放γ射線及X射線，通過直接電離破壞DNA及間接電離產(chǎn)生氧自由基來殺滅腫瘤細胞，使并發(fā)癥發(fā)生率降低，減少了致痛因子的釋放或使致痛因子通透受阻[18]。

脈沖磁刺激通過不同頻率脈沖磁場連續(xù)作用于可興奮組織，改變神經(jīng)細胞的興奮性，改善局部血流和代謝，調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)和基因表達產(chǎn)生相應(yīng)的生物學效應(yīng)[19]。

4.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)在疼痛治療領(lǐng)域占有重要位置?？寡祖?zhèn)痛類中藥主要表現(xiàn)在提高痛閾，減少嗎啡類藥物用量以及減低機體對不良刺激反應(yīng)程度，改變精神內(nèi)環(huán)境來延緩及減輕疼痛的發(fā)生，提高生存質(zhì)量[20]。

癌痛是腫瘤患者最常見的癥狀之一。中醫(yī)藥治療癌癥采用辨證論治，內(nèi)外兼治，減輕了阿片類鎮(zhèn)痛藥的依賴性和耐受性，提高了患者的生存質(zhì)量[21]。唐倩[22]外用冰蟲止痛膏輔助治療局部癌痛，明顯提高了疼痛緩解率。另外可通過穴位給藥，疏通經(jīng)脈，調(diào)和氣血，又可中藥口服抑制癌細胞。

適量的葛根素(PUE)對機械刺激誘發(fā)的痛覺超敏有明顯作用,這可能與葛根異黃酮可劑量依賴性地提高大鼠T淋巴細胞增殖能力和NK細胞活性,增強大鼠巨噬細胞吞噬功能有關(guān)[23]。在大鼠淺Ⅱ度燒傷模型中,PUE通過抑制初級感覺神經(jīng)元P2X3受體興奮介導的傷害性信號傳遞達到鎮(zhèn)痛作用[24]。

針灸鎮(zhèn)痛涉及體內(nèi)神經(jīng)、體液等因素。電針可能通過抑制炎性病灶局部感覺神經(jīng)末梢合成和釋放P物質(zhì)，并減少免疫細胞向病灶局部游走，合成并釋放IL-1β。也可能通過調(diào)節(jié)炎癥灶局部致炎細胞因子和抗炎細胞的激活狀態(tài)，發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛作用[25]。電針刺激關(guān)元穴和足三里穴對神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)有良好的調(diào)整作用[26]。鄧寶貴等[27]通過針灸治療全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的疼痛嚴重患者，配合耳穴相應(yīng)部位鎮(zhèn)靜安神、止痛，其效果優(yōu)于硬膜外自控鎮(zhèn)痛的患者，并且利于關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。臨床實驗[28]報道，溫針灸合用中藥海桐皮外洗對膝關(guān)節(jié)炎患者的疼痛有顯著改善作用。

推拿手法能使局部毛細血管擴張，加速血液循環(huán)，增加組織供氧量，促進代謝廢物如氮、二氧化碳等排泄[29]，同時提高血液中的類嗎啡樣物質(zhì)，使肌群從緊張、痙攣狀態(tài)得以緩解。推拿不僅可以消除疼痛，也可通過干預(yù)疼痛的發(fā)生產(chǎn)生作用。有通過對感冒患者推拿的研究[30-31]表明，推拿具備阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛消炎的作用。彭亮等[32]通過對原發(fā)性痛經(jīng)患者的推拿手法治療,使治療組血清前列腺素F2α(PGF2α)含量明顯下降，療效確切。

5 討論

疼痛機制較復(fù)雜，未能被完全了解。治療藥物應(yīng)用仍存在弊端，新型治療方法尚需探討，鎮(zhèn)痛仍是一項艱巨任務(wù)。臨床有較多患者會出現(xiàn)自發(fā)痛、痛覺過敏現(xiàn)象，現(xiàn)在治療方法不能完全解決這一難題。應(yīng)用西醫(yī)鎮(zhèn)痛藥物僅能暫時緩解癥狀，但具有劑量依賴性，并會出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)。手術(shù)、介入治療等過程較為復(fù)雜，危險性與不確定性較大，在不斷完善發(fā)展。

中醫(yī)在鎮(zhèn)痛方面有較大優(yōu)勢，存在無創(chuàng)傷，危險性小且不良反應(yīng)低的特點，但接受范圍較窄，應(yīng)用較少。在臨床上中醫(yī)治療疼痛僅僅處于輔助地位，臨床中醫(yī)醫(yī)生的缺乏和治療指導的欠缺也加重這一現(xiàn)象的發(fā)展。中藥方劑治療具有個體化、辨證論治的特點，可以從整體調(diào)理，從根本來緩解治療疼痛。針灸推拿治療疼痛效果較好，對于臨床一些難治性疼痛可運用針灸推拿疏通經(jīng)絡(luò)、行氣活血，并且推拿療法不僅可以達到鎮(zhèn)痛作用，也可以提高腦內(nèi)愉悅效應(yīng)，是值得推廣和運用的治療方法。所以，疼痛的治療應(yīng)多學科、多領(lǐng)域合作，發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢。

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