羥氯喹性視網(wǎng)膜病變及其檢測

胡 健，黃厚斌，魏世輝

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

羥氯喹性視網(wǎng)膜病變及其檢測

胡 健，黃厚斌，魏世輝

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

羥氯喹在臨床上廣泛應(yīng)用于自身免疫性結(jié)締組織病，羥氯喹性視網(wǎng)膜病變發(fā)病率低，但視覺損害嚴重。近年來一些新的技術(shù)應(yīng)用于臨床，可以早期發(fā)現(xiàn)羥氯喹性視網(wǎng)膜病變。本文僅就羥氯喹性視網(wǎng)膜病變概況和檢測方法進展做一簡要綜述。

羥氯喹；視網(wǎng)膜；視野；多焦視網(wǎng)膜電圖；光學相干斷層掃描

羥氯喹是一種4-氨基喹啉復合物，屬于抗瘧藥，在臨床上廣泛應(yīng)用于自身免疫性結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等)。羥氯喹安全性好，不良反應(yīng)大大低于同類的氯喹，并因此取而代之。羥氯喹和氯喹的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、皮疹、頭痛等，視網(wǎng)膜病變則是最嚴重的不良反應(yīng)，目前尚無有效治療方法[1]。羥氯喹與氯喹視網(wǎng)膜病變的表現(xiàn)基本相同，由于臨床上羥氯喹已經(jīng)取代氯喹，故本文僅就羥氯喹性視網(wǎng)膜病變概況和檢測方法進展做一簡要綜述。

1 羥氯喹性視網(wǎng)膜病變

1.1 臨床特點 典型表現(xiàn)為視力下降(閱讀障礙)、色覺障礙和視野旁中心暗點，晚期表現(xiàn)為黃斑牛眼樣外觀、旁中心視野環(huán)狀缺損，此外還可出現(xiàn)血管變細，周邊視網(wǎng)膜色素改變，有的患者出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。Bernstein[2-3]將羥氯喹性視網(wǎng)膜病變分為前期黃斑病變和真性視網(wǎng)膜病變：前期黃斑病變一般無癥狀，黃斑輕度色素改變，患者無視力下降或視野缺損；真性視網(wǎng)膜病變?yōu)橛盟?個月以上，出現(xiàn)持續(xù)性旁中心暗點或中心暗點(視野檢測時采用閾上白色視標)。臨床表現(xiàn)提示病變可能主要累及視網(wǎng)膜光感受器和色素上皮層，最早病變區(qū)域在中心凹周圍，但致病機制尚不明了。羥氯喹對色素顆粒具有高親和力，所以容易在虹膜、脈絡(luò)膜、睫狀體和視網(wǎng)膜色素上皮積聚，這可能與致病機制有關(guān)。

羥氯喹性視網(wǎng)膜病變患病率低，既往文獻報道為0.08% ～ 0.5%，用藥10 ～ 15年患病率為2%[4]。Browning[5]于2013年根據(jù)美國眼科學會(American Academy of Ophthalmology，AAO)修訂后的篩查指南進行的研究其患病率為1.1%[1]。極早期病變在停藥后尚有可能好轉(zhuǎn)，但是病變一般為不可逆性，有的患者停藥后病情仍然發(fā)展，并且目前無有效治療方法，所以定期檢測、早期發(fā)現(xiàn)尤為重要[6-7]。如果確定羥氯喹視網(wǎng)膜病變已經(jīng)發(fā)生或高度懷疑，應(yīng)讓風濕免疫科醫(yī)師知曉，一般情況下會停藥，并繼續(xù)監(jiān)測視功能[8]。

1.2 風險因素 羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的風險因素可分為劑量相關(guān)因素和患者相關(guān)因素：劑量相關(guān)因素中，每日最大劑量(＞400 mg/d或6.5 mg/kg)、累積劑量(＞1 000 g)、療程(＞5年)是最重要的決定性因素，當用藥時間＞5 ～ 7年或累積劑量＞1 000 g，毒性風險接近1%，并且隨著用藥時間延長而增加；患者相關(guān)因素包括肥胖、瘦弱的老年患者、肝腎損害的患者[1,9]。然而，有些患者發(fā)病時并不存在上述風險因素，這增加了該病的復雜性[10]。

AAO認為，雖然既往強調(diào)根據(jù)體質(zhì)量來計算劑量，但是臨床上多數(shù)患者常規(guī)用量為400 mg/d，這是可接受的，個矮體輕的患者則應(yīng)該根據(jù)體質(zhì)量計算以免藥物超量[1]。由于出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的患者累積劑量差異性很大，許多學者認為，所有患者均應(yīng)按照體質(zhì)量計算，有學者認為，應(yīng)按照去脂體質(zhì)量計算，否則易超量[10-11]。

1.3 隨訪策略 醫(yī)學界對是否常規(guī)眼科隨訪檢測、隨訪頻率和檢測內(nèi)容均存在不同意見。有些學者認為，該病發(fā)生率接近0，不建議常規(guī)眼科檢測，除非出現(xiàn)癥狀。但多數(shù)學者認為由于疾病危害性大且不可逆，應(yīng)進行定期眼科檢測，以便早期發(fā)現(xiàn)病變。AAO建議開始應(yīng)用羥氯喹時，應(yīng)進行相關(guān)檢測以排除黃斑病變，并確定基線作為將來隨訪時的參考；推薦的隨訪時間為用藥5年后每年1次，若存在特定風險因素則間隔時間＜1年；40 ～ 64歲應(yīng)每2 ～ 4年隨訪1次；當患者出現(xiàn)新的視覺癥狀、新的視網(wǎng)膜病變、體質(zhì)量下降、肝腎損害時，應(yīng)及時就診，而不是遵循上述隨訪計劃[1]。

2 檢測方法

典型病變或晚期病變?nèi)菀自\斷，但是早期診斷的依據(jù)沒有“金標準”。既往的檢測方法有視力、色覺、檢眼鏡、Amler方格表、視野、眼底血管造影、眼電圖和全視野視網(wǎng)膜電圖等。這些檢測對于早期功能性改變的敏感性較差。隨著科技發(fā)展，有許多新方法涌現(xiàn)。AAO認為新的客觀檢測方法，如多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinography，mfEGR)、譜域光學相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)和眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF)，敏感性高于視野檢測；除了10-2自動視野計檢測外，上述3種方法中至少1種應(yīng)作為常規(guī)檢測方法[1]。

2.1 視野 盡管已經(jīng)有了各種新的檢測方法，視野檢測在現(xiàn)階段仍然不可或缺。AAO建議采用10-2程序、白色視標進行羥氯喹性視網(wǎng)膜病變視野檢測[1]。如果條件所限只能采用24-2和30-2程序，臨床醫(yī)師必須熟悉羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的視野特點，謹慎判斷；一定要注意有無旁中心暗點，即使是1個暗點也具有明顯意義，這與青光眼視野不同。若采用10-2程序、白色視標，則較容易發(fā)現(xiàn)細微改變，因為羥氯喹性視網(wǎng)膜病變一般最早發(fā)生于黃斑中心凹周圍。Marmor等[12]認為進行此項檢測時，模式偏差圖是標準；紅色視標與白色視標均可用于羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的早期檢測，前提是臨床醫(yī)師熟悉羥氯喹視網(wǎng)膜病變的特點，并且復查視野和進行客觀檢測；紅色視標更敏感，但特異性和一致性稍差；紅色視標可用于檢測更早期病變。在應(yīng)用10-2程序、白色視標檢測早期病變時，應(yīng)尤其注意2° ～ 6°區(qū)域，Humphrey視野計在此區(qū)域光敏度降低4 ～ 8 dB、呈連續(xù)環(huán)形或部分環(huán)形分布時可認為是陽性[13]。近來有學者將微視野計應(yīng)用于該領(lǐng)域，應(yīng)用羥氯喹的患者微視野計檢測的視網(wǎng)膜敏感性降低，并且老年患者視網(wǎng)膜敏感性更差[14-15]。視野檢測的缺點在于對患者的配合要求較高，有的患者即使再三重復仍然難以取得可靠結(jié)果，并且與幾種客觀檢測方式相比耗時較長。

2.2 mfERG 在AAO推薦的3種客觀檢測方法中，mfERG是唯一的功能性檢測，并且與SD-OCT、FAF敏感性相似[16]。與檢測全視網(wǎng)膜綜合電位反應(yīng)的全視網(wǎng)膜電圖不同，mfERG計算黃斑及其周圍的數(shù)個區(qū)域的電活動，檢測視網(wǎng)膜局部功能，可通過地形圖形式呈現(xiàn)，屬于客觀檢查[17]。Maturi等[18]觀察總結(jié)了應(yīng)用羥氯喹患者mfERG振幅改變的4種模式：旁中心區(qū)振幅降低、中心凹振幅降低、周邊視網(wǎng)膜振幅降低、全視網(wǎng)膜振幅降低，其中旁中心區(qū)是最常受影響的區(qū)域，這也反映了應(yīng)用羥氯喹患者視網(wǎng)膜功能降低的4種模式。許多研究結(jié)果顯示，采用mfERG檢測應(yīng)用羥氯喹患者(包括檢眼鏡下視網(wǎng)膜正常和/或視野正常者)，視網(wǎng)膜出現(xiàn)功能性改變早于其他方法(視力、色覺、Amsler方格表、視野、眼電圖、熒光血管造影、全視網(wǎng)膜電圖)[17-19]。mfERG較全視網(wǎng)膜電圖敏感性和特異性更強，較10-2視野檢測更能反映視網(wǎng)膜功能的微細改變[17,20]。在羥氯喹停藥后，有癥狀和無癥狀患者的mfERG參數(shù)均有所改善，mfERG的P1振幅與羥氯喹累積劑量呈負相關(guān)[20-21]。這說明mfERG用于監(jiān)測病情并沒有受到原發(fā)病的影響[17,21]。美中不足的是，mfERG振幅變異較大，但是檢測數(shù)據(jù)中環(huán)比是一個明確定義且敏感和客觀的量化指標，不受年齡和諸多環(huán)境因素的影響[21-22]。有學者認為，確定基線時應(yīng)選擇mfERG檢測和10-2視野檢測；并且mfERG也應(yīng)常規(guī)用于隨訪，甚至可作為羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的標準檢測方法[17,19,21,23]。AAO認為mfERG可替代視野檢測[1]。

2.3 SD-OCT OCT應(yīng)用激光進行眼底斷層掃描，提供形態(tài)學信息，無創(chuàng)且快速。SD-OCT較以往OCT分辨率更高。Stepien等[24]觀察2例用藥時間分別為16年、20年的患者，視力均為20/20，SD-OCT表現(xiàn)為光感受器內(nèi)節(jié)/外節(jié)(inner segment/outer segment，IS/OS)連接層完全喪失，而色素上皮層和外界膜相對完整，因此導致中心凹周圍的視網(wǎng)膜內(nèi)層向色素上皮方向移動，稱之為“排水口”效應(yīng)；此外，在眼底鏡和視野檢測正常的某些區(qū)域的光感受器IS/OS連接層出現(xiàn)“蟲蛀”樣表現(xiàn)。Chen等[25]研究顯示，羥氯喹視網(wǎng)膜病變早期(經(jīng)10-2視野檢測有旁中心暗點)，SD-OCT表現(xiàn)為“飛碟”征(中心凹處視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)不變，中心凹周圍IS/ OS連接層丟失、視網(wǎng)膜外層變薄，黃斑中心凹曲線消失)；病變晚期(牛眼樣黃斑病變和(或)黃斑萎縮)，SD-OCT表現(xiàn)為視網(wǎng)膜外層完整性喪失，結(jié)構(gòu)紊亂。Pasadhika等[26]用SD-OCT觀察距中心凹1.4 mm、寬1.2 mm的環(huán)狀區(qū)域，發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用羥氯喹者該區(qū)域視網(wǎng)膜內(nèi)層變薄，尤其是節(jié)細胞層和內(nèi)叢狀層，即使是光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮層功能、結(jié)構(gòu)無異常表現(xiàn)的患者也會出現(xiàn)上述表現(xiàn)。Y ülek等[27]的觀察結(jié)果顯示應(yīng)用羥氯喹6個月后，旁中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜厚度較用藥前顯著增加，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和節(jié)細胞復合體厚度沒有發(fā)生變化。Ulviye等[28]則觀察到旁中心凹和中心凹周圍視網(wǎng)膜內(nèi)層厚度均顯著降低。Marmor[29]SD-OCT的觀察結(jié)果顯示，早期病變是IS/OS層和視錐細胞外段頂線損害，通常為顳下象限首先出現(xiàn)，繼而旁中心凹的外核層變薄，然后出現(xiàn)可見的視網(wǎng)膜色素上皮損害。

2.4 FAF FAF用于檢測視網(wǎng)膜色素上皮改變，基本原理為視網(wǎng)膜色素上皮細胞內(nèi)的脂褐質(zhì)在激發(fā)光誘導下產(chǎn)生熒光。羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的FAF檢測根據(jù)病情程度不同有如下表現(xiàn)：1)中心凹周圍環(huán)狀高熒光；2)中心凹周圍斑駁狀低熒光，相鄰的周圍區(qū)域高熒光；3)中心凹周圍熒光消失，相鄰的周圍區(qū)域高熒光；4)后極部斑駁狀低熒光，相鄰的周圍區(qū)域高熒光[30]。這與臨床癥狀、視野、mfERG、OCT的結(jié)果基本一致。

3 結(jié)語

羥氯喹性視網(wǎng)膜病變值得重視，但是在許多方面尚無共識，需要進一步研究。關(guān)于隨訪策略，出于成本-效益考慮，筆者認為可參考Elder等[31]的意見：1)設(shè)置基線；2)用藥2年后常規(guī)每年1次檢測，無論藥物劑量如何；3)考慮其他因素，如肝腎功能不全，適當提高隨訪頻率[5]。除了進行視力、色覺、Amsler方格表、檢眼鏡檢測外，10-2視野和mfERG、SD-OCT、FAF應(yīng)作為常規(guī)項目。需要指出的是，即使是采用mfERG、SD-OCT、FAF進行檢查，早期病例仍然可能漏診，這就需要眼科醫(yī)師更加警惕[32]。

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Hydroxychloroquine retinopathy and its screening test

HU Jian, HUANG Hou-bin, WEI Shi-hui
Department of Ophthalmology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

HUANG Hou-bin. Email: huanghoubin@hotmail.com

hydroxychloroquine; retina; visual field; multifocal electroretinography; optical coherence tomography

R 378

A

2095-5227(2014)11-1171-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.11.025

時間：2014-07-04 10:27 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140707.0841.002.html

2014-05-08

“十二五”國家科技支撐計劃課題(2012BA108B06)

Supported by the National 12th Five Years Scientific Plan Program(2012BA108B06)

胡健，男，碩士，主治醫(yī)師。Email: oculist3000@126.com

黃厚斌，男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師。Email: huanghoubin@hotmail.com

Abstract: Hydroxychloroquine is an effective and safe drug for the treatment of connective tissue disorders. Although it is associated with a low incidence of retinopathy, it can still lead to potentially irreversible visual loss. Recently, some new tests are used for timely detection to find hydroxychloroquine retinopathy as early as possible. Following is a review of hydroxychloroquine retinopathy and its screening test.