地龍舒腰膠囊中有毒生物堿的檢查

楊 駿， 張 彤， 李 婷*， 蔡貞貞， 陶建生

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)， 上海 201203； 2.上海市黃浦區(qū)香山中醫(yī)醫(yī)院， 上海 200020）

地龍舒腰膠囊中有毒生物堿的檢查

楊 駿1，2， 張 彤1， 李 婷1*， 蔡貞貞1， 陶建生1

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)， 上海 201203； 2.上海市黃浦區(qū)香山中醫(yī)醫(yī)院， 上海 200020）

目的 地龍舒腰膠囊 （地龍， 穿山龍， 制川烏） 中有毒生物堿的檢查。 方法 以制川烏中所含生物堿為研究對(duì)象， 采用 HPLC法， Xtimate C18色譜柱 （4.6 mm×250 mm， 5 μm） ， 以 0.26% 醋 酸銨 （ 氨水 調(diào) pH至 9.5 ） -乙腈（55 ∶45） 為流動(dòng)相， 柱溫為 30 ℃， 檢測(cè)波長(zhǎng)為 235 nm， 體積流量為 0.8 mL/min， 對(duì)方中雙酯型生物堿進(jìn)行含有量限度測(cè)定。結(jié)果 所建立方法專屬性良好，新烏頭堿、烏頭堿、次烏頭堿的穩(wěn)定性、精密度、日間精密度良好，新烏頭堿、 烏頭堿、 次烏頭堿的平均加樣回收率在 90% ～110%之間， 而在膠囊中的 3 種有毒生物堿未檢出。 結(jié)論 地龍舒腰膠囊中的有毒生物堿符合標(biāo)準(zhǔn)。

地龍舒腰膠囊；新烏頭堿；烏頭堿；次烏頭堿

地龍舒腰膠囊處方源于已故全國(guó)名中醫(yī)施維智先生的經(jīng)驗(yàn)方，為上海市香山中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)院制劑（注冊(cè)號(hào) SYZ-ZF-088-2005）。 地龍舒腰膠囊的處方由地龍、穿山龍、制川烏三味藥材組成，有抗炎、活血、止痛等作用，主治腰椎盤突出。該方臨床使用數(shù)十年， 療效確切， 深受患者歡迎［1］。 但是現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)缺乏必要的質(zhì)控指標(biāo)，僅有一項(xiàng)地龍的薄層鑒別及水分等常規(guī)檢查項(xiàng)目，目前已有對(duì)地龍舒腰膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究［2］， 其中采用紫外法對(duì)其中酯型生物堿進(jìn)行限度檢查，但是由于紫外檢測(cè)法專屬性不強(qiáng)，故本研究擬參照 2010 年版 《中國(guó)藥典》，結(jié)合大量文獻(xiàn)調(diào)研，擬采用高效液相色譜法對(duì)地龍舒腰膠囊中制川烏所含毒性生物堿進(jìn)行限度檢查，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)和控制地龍舒腰膠囊的質(zhì)量提供一定的依據(jù)。

制川烏為川烏的炮制加工品，辛、苦，熱，有毒。具有祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)止痛的功效。烏頭屬主要成分是生物堿，包括雙酯型生物堿，單酯型生物堿，氨醇型生物堿和其他類型化合物［3］。 雙酯型生物堿既是有效成分，也是毒性較強(qiáng)物質(zhì)。因此，對(duì)雙酯型生物堿的含有量控制非常重要。 2010 年版 《中國(guó)藥典》 一部中 “制川烏” 項(xiàng)下規(guī)定， 本品含雙酯型生物堿以烏頭堿 （ aconitine）、次烏頭堿 （hypaconitine） 及新烏頭堿 （ mesaconitine） 的總量計(jì)， 不得過(guò) 0.040%。 文獻(xiàn)中一般對(duì)烏頭堿或3 種生物堿進(jìn)行測(cè)定， 方法有薄層色譜法［4］， 高效液相法［5］等。 本實(shí)驗(yàn)選擇 HPLC法測(cè)定地龍舒腰膠囊中的烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭，但這3種生物堿結(jié)構(gòu)相似，分離有一定的難度，而許多文獻(xiàn)中采用的條件不夠理想或簡(jiǎn)便，如流動(dòng)相添加離子對(duì)試劑［6］，加入三氯甲烷［7］或四氫呋喃［8］。 本實(shí)驗(yàn)對(duì)HPLC的流動(dòng)相進(jìn)行了詳細(xì)的摸索，以期建立更理想的色譜條件。

1 儀器與材料

Agilent 1200 高 效 液 相 色 譜 儀 （ G1314A 型VWD 檢 測(cè) 器， Agilent ChemStation 工 作 站 ）；XS105DU電子天平 （瑞士梅特勒 -托利多公司）；BS124S 型電子天平 （賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司）； LXJ-IIB低速大容量多管離心機(jī) （安亭科學(xué)儀器廠）； WH-861 渦旋混合器 （上海環(huán)球物化儀器廠）。

制川烏飲片 （上海同濟(jì)堂藥業(yè)有限公司，批號(hào) 100801），烏頭堿 （批號(hào) 110720-200410）、 新烏頭堿 （批號(hào) 110799-200404）、 次烏頭堿 （批號(hào)110798-200404） 均購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所， 純度均不低于 98%； 地龍舒腰膠囊 （批號(hào)090704、 100802、 101101， 0.25g/粒， 上海市黃浦區(qū)香山中醫(yī)醫(yī)院研制）； 乙腈為色譜純 （Merck 公司）， 水為雙蒸水， 其余試劑均為分析純 （國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 川烏中有毒生物堿的 HPLC檢查方法

2.1.1 色譜條件 Xtimate C18色譜柱 （4.6 mm× 250 mm， 5 μm）； 以 0.26%醋酸銨溶液 （用氨水調(diào) pH至 9.5） -乙腈 （55%∶45%） 為流動(dòng)相； 柱溫 30 ℃； 檢 測(cè) 波 長(zhǎng) 235 nm； 體 積 流 量 0.8 m L/min； 進(jìn)樣量 20 μL。

2.1.2 溶液制備

2.1.2.1 對(duì)照品溶液的制備 取 3 種生物堿對(duì)照品適量， 精密稱定， 加入 0.02 mol/L硫酸溶液溶解并定容至 10 mL量瓶， 分別制成烏頭堿 194 μg/mL， 新 烏 頭 堿 589 μg/mL， 次 烏 頭 堿 599 μg/mL的混合溶液。

2.1.2.2 供試品溶液的制備［9］取地龍舒腰膠囊（批號(hào) 090704） 40 粒， 取出內(nèi)容物， 研磨混勻，取粉末約5 g， 精密稱定， 置加蓋離心管中， 加氨試液 8 mL，浸潤(rùn) 30 min， 加入乙醚 20 mL渦旋 2 min， 離心 （4 000 r/min，5 min）。 分取上層乙醚層， 下層再加乙醚 15 mL， 離心， 重復(fù) 3 次， 合并乙醚層， 少量乙醚洗滌沉淀。 40℃以下減壓回收溶劑至干，殘?jiān)尤?0.02 mol/L硫酸溶液適量，超聲使溶解， 分次洗滌殘?jiān)?，轉(zhuǎn)移至10 mL量瓶，以 0.02 mol/L硫酸定容， 搖勻， 精密量取 5 m L于10 m L離心管內(nèi)。 加乙醚 1 mL， 渦旋 30 s， 離心（4 000 r/min， 2 min）， 棄乙醚層， 取水層。 0.45 μm濾頭過(guò)濾，即得。

2.1.2.3 陰性樣品制備 按樣品處方比例稱取不含制川烏的藥材適量，按成藥的生產(chǎn)工藝制備缺制川烏的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制備陰性樣品溶液。

2.1.3 專屬性試驗(yàn) 分別精密吸取對(duì)照品溶液、供試品與陰性樣品溶液各 20 μL， 注入液相色譜儀， 測(cè)定， 即得。色譜圖見圖1。

結(jié)果顯示，陰性溶液在新烏頭堿、烏頭堿、次烏頭堿的對(duì)照品溶液的相同保留時(shí)間未見色譜峰，說(shuō)明雜質(zhì)成分對(duì)測(cè)定無(wú)干擾。

圖1 地龍舒腰膠囊高效液相色譜圖Fig.1 HPLC chromatogram s of Dilong Shuyao CaPsules

2.1.4 線性關(guān)系的考察 分別精密稱取新烏頭堿、烏頭堿、次烏頭堿對(duì)照品適量于同一量瓶中，加0.02 mol/L硫酸溶液溶解并配制成一系列對(duì)照品溶液。 分別取表 1中不同質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液 20 μL注入液相色譜儀， 測(cè)定， 記錄峰面積積分值；以新烏頭堿、烏頭堿、次烏頭堿對(duì)照品質(zhì)量濃度（X） 對(duì)峰面積積分值 （Y） 繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線， 并進(jìn)行回歸，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程及相關(guān)系數(shù)。結(jié)果見表1。

由表 1 可 見， 新 烏 頭 堿 在 2.356 ～586.0 μg/mL， 烏頭堿在 0.776 ～194.0 μg/mL， 次烏頭堿在 2.396 ～599.0 μg/m L的范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

2.1.5 日內(nèi)精密度試驗(yàn) 精密吸取新烏頭堿對(duì)照品溶液 （11.78、 47.12、 235.6 μg/m L）、 烏頭堿對(duì)照品溶液 （3.88、 15.52、 77.6 μg/mL）、 次烏頭堿對(duì)照品溶液 （11.98、 47.92、239.6 μg/mL）20 μL， 各連續(xù)進(jìn)樣 5 次，計(jì)算峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 （RSD）， 結(jié)果新烏頭堿峰面積的 RSD （n= 5） 分別為 1.16%， 0.48%， 0.18%； 烏頭堿峰面積 的 RSD （ n=5 ） 分 別 為 1.42%、0.74%、0.20%； 次烏頭堿峰面積的 RSD （n=5）分別為1.18%、 0.47%、 0.25%。

表1 線性關(guān)系Tab.1 Linear relationshiP

2.1.6 日間精密度試驗(yàn) 精密吸取新烏頭堿對(duì)照品溶液 （11.78、 47.12、 235.6 μg/mL）、 烏頭堿對(duì)照品溶液 （3.88、 15.52、 77.6 μg/mL）、 次烏頭堿對(duì)照品溶液 （11.98、 47.92、 239.6 μg/mL）20 μL， 各連續(xù)進(jìn)樣 2 次， 計(jì)算峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 （RSD）， 持續(xù) 5 d。 結(jié)果新烏頭堿峰面積的RSD （ n=5） 分別為 1.74%、1.16%、 0.92%；烏頭堿峰面積的 RSD （ n=5） 分 別 為 1.96%、1.45%、 1.14%； 次烏頭堿峰面積的 RSD （n=5）分別為 1.93%、 1.49%、 0.92%。

2.1.7 溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn) 取對(duì)照品溶液 （新烏頭堿 11.78 μg/m L、 烏頭堿 3.88 μg/mL、 次烏頭堿 11.98 μg/mL）， 在 0、 2、 4、 8、 12、 24 h 分別進(jìn)樣 20 μL，計(jì)算峰面積的 RSD。結(jié)果新烏頭堿、烏頭堿、 次烏頭堿峰面積的 RSD分別為 1.37%、1.30%、 1.42%。 表明新烏頭堿、 烏頭堿、 次烏頭堿穩(wěn)定性良好。

2.1.8 重復(fù)性試驗(yàn) 取地龍舒腰膠囊樣品 （批號(hào)100802）， 平行取樣 6 次， 按照 “2.1.2.2” 項(xiàng)下方法處理， 制備樣品供試品。 按 “2.1.1” 項(xiàng)下方法重復(fù)測(cè)定烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿的量，計(jì)算平均值和 RSD。 結(jié)果表明， 樣品中烏頭堿、 新烏頭堿、次烏頭堿的量極低以至于未檢出。

2.1.9 加樣回收率試驗(yàn) 取已知含有量的地龍舒腰膠囊樣品9份，平均分為3組，分別精密加入烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿混合對(duì)照品適量，按供試品溶液的制備方法制成檢測(cè)溶液，并按上述測(cè)定條件測(cè)定， 進(jìn)樣量 20 μL， 計(jì)算低、 中、 高 3 個(gè)加入量的平均回收率 （n=3）， 結(jié)果見表 2。

表 2 加樣回收率試驗(yàn) （n=9）Tab.2 Results of recovery tests（n=9）

結(jié)果表明， 平均加樣回收率在 90% ～110%之間，回收率良好。

2.1.10 最低檢測(cè)限確定 取混合對(duì)照品逐級(jí)稀釋，測(cè)定信噪比，換算成信噪比為3時(shí)的對(duì)照品的進(jìn)樣量，結(jié)果新烏頭堿、烏頭堿、次烏頭堿檢測(cè)限分別為 6.68、 4.44、 2.07 μg。

2.1.11 樣品測(cè)定 按供試品制備方法制備 3 批樣品，分別進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果3批均未檢測(cè)到新烏頭堿、烏頭堿、次烏頭堿，表明3種成分在膠囊內(nèi)含有量低于檢測(cè)限。

3 討論

烏頭類生物堿是一類極性較強(qiáng)的生物堿，在實(shí)驗(yàn)中選擇反相 C18柱作為分離烏頭類生物堿的固定相，同時(shí)由于烏頭類生物堿的堿性較強(qiáng)，在實(shí)驗(yàn)中需要加入一定堿來(lái)改善分離效果， 而一般的 C18柱pH的使用范圍為 4 ～7， 不能滿足實(shí)驗(yàn)需要， 因此， 選擇了 pH的使用范圍為 2 ～11 的 C18柱作為固定相。

新烏頭堿、烏頭堿、次烏頭堿峰面積極小以至于無(wú)法積分，于是按照 “供試品溶液的制備” 方法處理處方中的制川烏飲片，測(cè)得其中烏頭堿量為0.000 3%， 次烏頭堿量為 0.006%， 新烏頭堿未測(cè)出， 三者相加，符合 2010 年版 《中國(guó)藥典》 一部中 “制川烏” 項(xiàng)下規(guī)定， 雙酯型烏頭堿未過(guò)0.04%。 地龍舒腰膠囊中未測(cè)到雙酯型生物堿的原因可能是飲片中含有量過(guò)低，在制劑過(guò)程中雙酯型生物堿水解為單酯型生物堿。

2010 年版 《中國(guó)藥典》一部 “制川烏” 藥材項(xiàng)下測(cè)定烏頭堿的流動(dòng)相， 采用四氫呋喃-乙腈-醋酸銨-冰醋酸系統(tǒng)， 即 0.1 mol/L醋酸銨為流動(dòng)相 A（每 1 000 mL加 0.5 mL冰醋酸）、 乙腈-四氫呋喃（25 ∶15） 為流動(dòng)相 B，檢測(cè)波長(zhǎng)為 235 nm，體積流量為 0.8 mL/min， 得到良好分離， 但是分離時(shí)間長(zhǎng)，峰形不佳，理論塔板數(shù)低?？紤]降低緩沖鹽的濃度， 比較分別以 0.05 mol/L和 0.03 mol/L的醋酸銨為流動(dòng)相，冰醋酸比例不變，前者按梯度洗脫的方法，結(jié)果出現(xiàn)前沿峰，仍然未得到良好的分離； 以 A-B （74 ∶26） 的比例洗脫， 雖分離良好，但峰形不佳， 對(duì)稱性差。 改用 0.03 mol/L的醋酸銨時(shí)，峰形在前沿處過(guò)寬。

綜合以上情況，對(duì)藥典方法進(jìn)行改良。查相關(guān)文獻(xiàn)，烏頭類生物堿的流動(dòng)相多為添加了三乙胺［10］或醋酸銨緩沖鹽［11］的體系， 胺類物質(zhì)作為掃尾劑， 能有效改善生物堿類物質(zhì)在 C18色譜柱中的峰形。同時(shí)，在流動(dòng)相中加入少量酸，可使分離達(dá)到目的， 并使流動(dòng)相的pH值在色譜柱的適合范圍內(nèi)。 本實(shí)驗(yàn)曾采用 0.2%冰醋酸-三乙胺［12］（ 用三乙胺調(diào) pH至 6.25）為流動(dòng)相 A， 乙腈為流動(dòng)相B， A-B （74 ∶26）， 分離度良好， 峰形佳， 但是會(huì)出現(xiàn)柱壓陡然增大，并且超過(guò)上限的現(xiàn)象，對(duì)儀器和系統(tǒng)傷害較大； 降低冰醋酸量為 0.1%，則基線不平。 以 0.04 mol/L三乙胺［13］（ 用磷酸調(diào) pH至3） 為流動(dòng)相 A， 乙腈為 B， 檢測(cè)波長(zhǎng)為 235 nm，體積流量為 0.8 m L/min， A-B （71 ∶29） ， 結(jié)果第1組峰 （即新烏頭堿） 峰形過(guò)寬， 后兩組峰 （烏頭堿、次烏頭堿）分離效果差，復(fù)方中其他成分對(duì)測(cè)定有干擾。 結(jié)合上述方法， 采用以 0.26%醋酸銨［14］（氨水調(diào) pH至 9.8） 為流動(dòng)相 A， 乙腈為流動(dòng)相 B，A-B （55 ∶45）， 檢測(cè)波長(zhǎng)為 235 nm，柱溫為 30 ℃，體積流量為 0.8 mL/min， 分析時(shí)間控制在 30 min 之內(nèi)， 且分離度良好， 柱壓穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，流動(dòng)相的堿性程度對(duì)出峰的時(shí)間有一定的影響，同時(shí)為了減少對(duì)柱子壽命的損耗，一般用氨水控制 pH在 10 以下。

烏頭類生物堿在二氯甲烷中比較穩(wěn)定，但在紫外檢測(cè)時(shí)會(huì)影響目標(biāo)成分的響應(yīng)；在甲醇、乙腈中很不穩(wěn)定， 但不影響烏頭類生物堿的紫外吸收［15］。本實(shí)驗(yàn)中分別比較了用乙腈、 二氯甲烷［16］、 0.02 mol/L硫酸 溶 液［9］、 0.05% 鹽酸-甲醇［17］作 溶 劑，結(jié)果二氯甲烷的峰形不佳， 0.05%鹽酸-甲醇后兩峰出峰時(shí)間晚于其他類別，考慮時(shí)間及環(huán)保因素，故選用 0.02 mol/L硫酸溶液作最終溶劑。

相關(guān)文獻(xiàn)［18］比較了水提三氯甲烷萃取法、 酸提法、酸提乙醚萃取法、酸提三氯甲烷萃取法、氨水乙醚冷浸法、氨水乙醚超聲法、酸超聲提三氯甲烷萃取法7種方法。其中水提三氯甲烷萃取法效率最低，因?yàn)闉躅^類生物堿在水中的溶解度較低，不能全部被溶出；氨水乙醚冷浸法的提取率最高，這是由于烏頭堿在乙醚中的溶解度高。酸提乙醚萃取法和酸提三氯甲烷萃取法由于在萃取過(guò)程中，可能烏頭類生物堿被分配在水層一部分，導(dǎo)致提取不完全。 采用氨水乙醚提取法制備本膠囊樣品， HPLC檢測(cè)出雜質(zhì)峰干擾過(guò)多，故在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改善。

本實(shí)驗(yàn)采用高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定地龍舒腰膠囊中烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿的量，方法專屬性強(qiáng)、結(jié)果準(zhǔn)確，能夠?qū)Φ佚埵嫜z囊提供有效的質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制，也為中藥復(fù)方制劑中雙酯型生物堿的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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Toxical aconitum alkaloids in Dilong Shuyao CaPsules

YANG Jun1，2， ZHANG Tong1， LITing1*， CAIZhen-zhen1， TAO Jian-sheng1
（1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai201203， China； 2.Xiangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200020， China）

Dilong Shuyao Capsules； mesaconitine； aconitine； hypaconitine

R927.2

： A

： 1001-1528（2014）01-0114-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.01.028

2013-02-26

上海市衛(wèi)生局 （2010Y009A）； 盧灣區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)學(xué)科帶頭人培養(yǎng) （LWK0910）； 上海市創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)及重點(diǎn)學(xué)科 （J50302）

楊 駿 （1975—）， 男， 副主任藥師， 研究方向： 中醫(yī)醫(yī)院制劑。

*通信作者： 李 婷 （1984—） ， 女， 實(shí)驗(yàn)師， 碩士， 研究方向： 中藥制藥與中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 Tel：（021）51322323， E-mail： liting201304 @163.com