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    聚乙二醇α—2a干擾素健康人體安全性Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究

    2014-04-10 02:02:02畢京峰劉佳周渝霞
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2014年7期
    關(guān)鍵詞:聚乙二醇丙型肝炎干擾素

    畢京峰 劉佳 周渝霞 等

    解放軍第三〇二醫(yī)院,北京 100039

    [摘要] 目的 探索聚乙二醇干擾素α-2a在中國健康受試者中的安全性與耐受性。 方法 選擇10名健康受試者,每名受試者皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg,然后進(jìn)行14 d的安全性觀察。 結(jié)果 有9名受試者完成試驗(yàn),共報(bào)告45次不良事件,其中包括發(fā)熱7次,頭痛8次,中性粒細(xì)胞降低7次,白細(xì)胞降低4次,惡心2次,頭暈2次,肌肉酸痛2次,尿蛋白異常2次,尿酮體異常2次,乏力1次,納差1次,發(fā)冷1次,腹部隱痛1次,腰痛1次,雙眼刺痛1次,ALP異常1次,血鉀異常1次,其中發(fā)熱、頭痛、惡心、頭暈、肌肉酸痛、乏力、納差、發(fā)冷、腰痛、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低均判斷為與用藥肯定有關(guān),腹部隱痛、尿蛋白異常、雙眼刺痛、ALP異常、血鉀異常均判斷為與用藥可能有關(guān),尿酮體異常被判斷為與用藥可能無關(guān)。 結(jié)論 發(fā)熱、頭痛、中性粒細(xì)胞降低及白細(xì)胞降低是聚乙二醇干擾素α-2a的常見不良反應(yīng),即使在短期給藥中也可以明顯觀察到。

    [關(guān)鍵詞] 聚乙二醇α-2a干擾素;臨床研究;耐受性;安全性

    [中圖分類號] R969.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210(2014)03(a)-0053-06

    PhaseⅠclinical research on the safety of peginterferon α-2a in healthy volunteers

    BI Jingfeng LIU Jia ZHOU Yuxia ZHOU Peng ZHU Zhenzhen WANG Min DUAN Feng CHEN Benchao ZHANG Li WEI Zhenman

    302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

    [Abstract] Objective To explore the safety and tolerance of peginterferon α-2a in healthy volunteers. Methods 10 healthy volunteers were rolled in this study and each of them was injected peginterferon α-2a 180 μg subcutaneously, then there were 14 days to observe the safety. Results A total of nine subjects completed the study, 45 adverse event were reported, including fever 7 times, headache 8 times, neutropenia 7 times, leukopenia 4 times, nausea 2 times, dizziness 2 times, aching muscles 2 times, abnormal urine protein 2 times, ketone abnormalities 2 times, fatigue once, anorexia once, chills once, abdominal pain once, back pain once, eyes stinging once, ALP abnormal once, abnormal serum potassium once. Within all the AE, fever, headache, nausea, dizziness, muscle aches, fatigue, anorexia, chills, back pain, leukopenia and neutropenia were judged as “definitely related to drug use”, abdominal pain, abnormal urine protein, eyes stinging, ALP abnormal serum potassium were determained to be “may be related to drug use”, abnormal ketone bodies are judged to be “may be unrelated”. Conclusion Fever, headache, neutropenia and leukopenia are the common adverse reactions of peginterferon α-2a, which can be observed clearly even in the short-term administration.

    [Key words] Peginterferon α-2a; Clinical study; Tolerance; Safety

    干擾素是治療乙型肝炎及丙型肝炎公認(rèn)有效的治療藥物,尤其是治療丙型肝炎的唯一公認(rèn)有效藥物。其優(yōu)勢是較少發(fā)生耐藥性,但也有兩個主要缺點(diǎn):一是注射給藥用藥不方便,二是不良反應(yīng)較多,給患者帶來一定的痛苦,客觀上降低了該藥的臨床依從性[1]。近年來長效干擾素的國外進(jìn)口及國內(nèi)研發(fā)最大限度地改善了用藥的不方便性,但不良反應(yīng)仍是影響其臨床普遍應(yīng)用主要原因。目前,關(guān)于普通干擾素的不良報(bào)告較多,但針對長效干擾素的不良反應(yīng)系統(tǒng)報(bào)道較少,本研究以聚乙二醇干擾素(派羅欣)為研究藥物,以中國健康受試者為研究對象,客觀評價了該藥在中國健康受試者中的安全性與耐受性(本研究通過解放軍第三〇二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)),現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下:

    1 材料與方法

    1.1 樣本量

    參考新藥耐受性研究各劑量組樣本量一般要求(8~10例),本研究擬納入10例健康受試者同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①年齡18~45歲;②體重指數(shù)(body mass index,BMI)在19~24 kg/m2;③育齡婦女尿妊娠試驗(yàn)陰性、近半年內(nèi)無妊娠計(jì)劃且采取有效避孕措施者;④一般體檢、生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、HBsAg、丙型肝炎病毒抗體(抗-HCV)、艾滋病毒抗體(抗-HIV)、血生化檢查、凝血指標(biāo)、胸部X線光片、12導(dǎo)聯(lián)心電圖等檢查各項(xiàng)指標(biāo)正?;驔]有臨床意義上的異常,無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史;⑤自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書者。

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ①哺乳期、妊娠期婦女;②重要臟器原發(fā)性疾病者或軀體殘障者;③明確的過敏性病史,包括藥物過敏或藥物變態(tài)反應(yīng)史;④習(xí)慣性用藥,包括中草藥或入院前2周內(nèi)使用過可能影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物;⑤嗜煙酒者和藥物濫用者;⑥在以往3個月內(nèi)參加過任何藥物臨床試驗(yàn)(作為受試者),正在應(yīng)用其他預(yù)防或治療藥物者;⑦最近3個月獻(xiàn)血者;⑧研究者認(rèn)為具有其他不適宜參加本試驗(yàn)因素的受試者。

    1.4 試驗(yàn)驗(yàn)藥物

    聚乙二醇干擾素α-2a(商品名:派羅欣),由Hoffmann-La Roche Ltd公司生產(chǎn),規(guī)格:每瓶含180 μg/mL,批號:SH0166。

    1.5 給藥方法

    皮下注射,180 μg,注射部位為腹部皮下,每名受試者只給藥1次。

    1.6 試驗(yàn)周期

    本研究自開始給藥,共觀察14 d,第14天進(jìn)行全面體檢,對于異常有臨床意義的指標(biāo)1周后進(jìn)行計(jì)劃外隨訪。

    2 試驗(yàn)過程及安全性評價指標(biāo)

    受試者試驗(yàn)前1周內(nèi)經(jīng)全面體檢,體檢合格者于給藥前1 d入?、衿谂R床試驗(yàn)病房。給藥當(dāng)天,于給藥前5~30 min進(jìn)行生命體征檢查,所有藥物在7∶00~9∶00之間在研究中心由護(hù)士統(tǒng)一皮下注射。

    給藥后觀察:①體格檢查:于給藥后第2、4、7、14天進(jìn)行體格檢查;②生命體征:給藥當(dāng)日于給藥后6、9、12、15 h,第2天始每日早上測生命體征,其中給藥后3 h,給藥后第1、2天午餐及晚餐前單獨(dú)測量體溫;③血常規(guī):每天進(jìn)行血常規(guī)檢查。血常規(guī)包括以下內(nèi)容:紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值;④尿常規(guī):于給藥后第2、7、14天進(jìn)行尿常規(guī)檢查。檢查內(nèi)容包括酸堿度、比重、葡萄糖、蛋白質(zhì)、尿膽原、膽紅素、尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)、酮體、尿紅細(xì)胞;⑤血生化檢查:于給藥后第2、7、14天進(jìn)行尿常規(guī)檢查。檢查內(nèi)容包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、尿素(UREA)、血肌酐(Cr)、血糖(GLU)、鉀(K+)、鈉(Na+)、氯(Cl-)、鈣(Ca2+);⑥凝血指標(biāo):第14天出組時檢查凝血指標(biāo)。檢查內(nèi)容包括凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原定量(Fbgc);⑦十二導(dǎo)聯(lián)心電圖:第14天出組時檢查十二導(dǎo)聯(lián)心電圖。隨時記錄不良事件及合并用藥情況。

    3 不良事件的記錄及判斷依據(jù)

    3.1 不良事件的判斷依據(jù)

    本研究不良事件判斷依據(jù)參考《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》[2]制定。

    3.2 不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)

    不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

    3.3 判斷不良事件的嚴(yán)重程度

    輕度:很容易耐受的癥狀和體征,不需要特別處理;中度:癥狀或體征引起不適,影響日?;顒?,需要/不需特別處理;重度:需住院治療,或致殘,或危及生命,需緊急處理。

    所有不良事件均應(yīng)隨訪至癥狀或體征及相應(yīng)理化檢查恢復(fù)正常。

    4 數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析

    所有經(jīng)過隨機(jī)化且至少接受1次試驗(yàn)藥物的受試者將進(jìn)入本試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)集。

    基于Epidata數(shù)據(jù)庫軟件建立數(shù)據(jù)庫,雙人雙次錄入,自動核查。借助SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,自動生成報(bào)表。

    4.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)/其他基線特征

    所有入組受試者的背景資料和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)如年齡、身高、體重、體重指數(shù)、性別、種族等將按照劑量組和受試者列表給出。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)中的連續(xù)變量應(yīng)列出例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、中位數(shù)和四分位數(shù)間距,分類變量列出頻數(shù)和百分比。所有的統(tǒng)計(jì)結(jié)果會按照劑量組分類列出。

    4.2 安全性數(shù)據(jù)分析

    針對安全性數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析。所有不良事件的相關(guān)信息將被列出,并對不良事件發(fā)生的頻數(shù)和百分比進(jìn)行匯總。對于安全性數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計(jì)(定量指標(biāo)采用平均值mean、標(biāo)準(zhǔn)差SD、最小值、最大值;定性指標(biāo)采用頻數(shù)和百分比)將按照劑量組列表給出。

    5 研究結(jié)果

    5.1 受試者入組情況

    本研究共篩選合格受試者10例,全部入組。

    5.2 受試者完成試驗(yàn)情況

    給藥前,有1名受試者因家人反對參與本研究而退出臨床試驗(yàn),共有9名完成本項(xiàng)目,其中包括女性受試者3名,男性受試者6名。

    5.3 人口學(xué)情況

    所有入組的受試者年齡、身高、體重、體重指數(shù)均符合納入標(biāo)準(zhǔn),并不符合排除標(biāo)準(zhǔn)。見表2。

    表2 年齡、身高、體重、體重指數(shù)情況

    5.4 不良事件發(fā)生情況

    不良事件發(fā)生情況見表3。

    本研究中,所有受試者均報(bào)告了不良事件,其中,1人(004號)最多報(bào)告10次不良事件,1人(009號)最少報(bào)告2次不良事件,所有9人共報(bào)告45次不良事件,包括發(fā)熱7次,頭痛8次,中性粒細(xì)胞降低7次,白細(xì)胞降低4次,惡心2次,頭暈2次,肌肉酸痛2次,尿蛋白異常2次,尿酮體異常2次,乏力1次,納差1次,發(fā)冷1次,腹部隱痛1次,腰痛1次,雙眼刺痛1次,ALP異常1次,血鉀異常1次。

    5.4.1 頭痛 本研究中,共有8人報(bào)告了頭痛不良事件,是發(fā)生率最高的不良事件,其中男性共有5人報(bào)告了頭痛,占男性總受試者的83.33%,所有3名女性均報(bào)告了該不良事件(表4);持續(xù)時間最長93 h,最短9 h(表3),平均持續(xù)時間47.25 h(表4),多呈間歇鈍痛樣,其中判斷為輕度不良事件6人,包括3名男性和所有3名女性受試者,判斷為中度2人,均為男性受試者(表4),無重度不良事件。所有頭痛不良事件均判斷為與用藥肯定有關(guān),均未采取措施,自行痊愈,無后遺癥。

    5.4.2 發(fā)熱 根據(jù)《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》發(fā)熱不良事件判斷標(biāo)準(zhǔn),體溫超過37.1℃即判斷為不良事件。本研究共有7人報(bào)告了發(fā)熱不良事件,其中男性受試者共有4人(66.67%),所有3名女性均報(bào)告了該不良事件(表4);持續(xù)時間最長66 h,最短12 h(表3),平均持續(xù)時間29.14 h(表4),其中最高體溫記錄發(fā)生在第04號受試者,男性,于給藥后12 h記錄39.3℃。所有發(fā)熱不良事件中,判斷為輕度4人,包括2名(33.33%)男性和2名(66.67%)女性受試者;判斷為中度1人,為女性受試者(表4);判斷為重度2人,均為男性。在發(fā)熱不良事件中,所有輕度及中度不良事件均未采取措施,自行痊愈,所有重度不良事件均進(jìn)行了藥物干預(yù),2名男性受試者均服用了日夜百服寧,均服用了2片日片,1片夜片。所有發(fā)熱不良事件均判斷為與用藥肯定有關(guān),均緩解無后遺癥。

    所有受試者的平均基線體溫為36.2℃,于給藥后6 h超過37.1℃,達(dá)37.2℃,于給藥后12 h達(dá)到最高峰37.6℃,給藥后24 h低于37.1℃,達(dá)36.8℃,于給藥后96 h達(dá)36.3℃,基本恢復(fù)到給藥前基線水平(圖1),由此可以看出,聚乙二醇干擾素對體溫的影響平均長達(dá)96 h。

    5.4.3 中性粒細(xì)胞降低 共有7人報(bào)告了中性粒細(xì)胞降低不良事件,其中男性受試者共有5人(83.33%),女性受試者2人(66.67%)(表4);持續(xù)時間最長為第三次回訪(出組后對實(shí)驗(yàn)室檢查異常者每周進(jìn)行回訪),最短48 h(表3)。所有中性粒細(xì)胞降低不良事件中,判斷為輕度5人,包括4名(66.67%)男性和1名(33.33%)女性受試者;判斷為中度2人(66.67%),均為女性受試者(表4);無重度不良事件。所有中性粒細(xì)胞降低不良事件均判斷為與用藥肯定有關(guān),均未采取措施,均緩解無后遺癥。

    5.4.4 白細(xì)胞降低 共有4人報(bào)告了白細(xì)胞降低不良事件,其中男性受試者有2人(33.33%),女性受試者2人(66.67%)(表4);持續(xù)時間最長為第2次回訪(出組后對實(shí)驗(yàn)室檢查異常者每周進(jìn)行回訪),最短48 h(表3)。所有白細(xì)胞降低不良事件中,判斷為輕度2人,均為男性受試者,判斷為中度2人,均為女性受試者(表4);無重度不良事件。所有白細(xì)胞降低不良事件均判斷為與用藥肯定有關(guān),均未采取措施,均緩解無后遺癥。

    5.4.5 其他不良事件 其他不良事件報(bào)告率均未多于2次,其中,惡心、頭暈、肌肉酸痛、乏力、納差、發(fā)冷、腰痛均判斷為與用藥肯定有關(guān);尿蛋白異常判斷為與用藥可能有關(guān);腹部隱痛、雙眼刺痛、ALP異常血鉀異常均判斷為與用藥可能有關(guān);尿酮體異常判斷為與用藥肯定無關(guān)。所有不良事件均緩解無后遺癥。

    6 討論

    干擾素具有抗病毒、抗增殖、免疫調(diào)節(jié)、激活自然殺傷細(xì)胞(NK)和誘導(dǎo)組織相容抗原等多種生物活性,一般分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型干擾素是免疫系統(tǒng)中的主要抗病毒防御與調(diào)節(jié)因子,包括IFN-α和IFN-β[3]。多項(xiàng)研究證明α干擾素用于乙型肝炎和丙型肝炎的臨床治療,獲得了良好的治療效果[4-7],但其固有的不良反應(yīng)仍是影響其臨床應(yīng)用的普遍問題。

    近期一項(xiàng)干擾素α治療慢性丙型肝炎安全性的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn),INF-α的主要不良反應(yīng)包括[6]:①心血管系統(tǒng),包括短暫低血壓、高血壓、心律失常、心悸、水腫和胸痛等。②呼吸系統(tǒng),包括咳嗽及輕度呼吸困難等。③神經(jīng)系統(tǒng),包括頭暈、視力障礙、抑郁、嗜睡、焦慮、失眠、震顫和神經(jīng)病變等。④泌尿系統(tǒng),包括腎病、蛋白尿和血尿等。⑤消化系統(tǒng),包括畏食、惡心、嘔吐、味覺改變、體重減輕、腹瀉和便秘等。⑥血液系統(tǒng),包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血等。⑦皮膚系統(tǒng),包括反復(fù)發(fā)作性口唇皰疹、皮疹、瘙癢和皮膚黏膜干燥。⑧其他,如流感樣癥狀(頭痛、發(fā)熱及寒顫等)。這些不良反應(yīng)大多程度較輕。本評價納入的5個RCT報(bào)告了不良反應(yīng),主要為白血球減少癥、血小板減少、疲勞、脫發(fā)、抑郁及眩暈等。

    本研究主要觀察到了血液系統(tǒng)及流感樣癥狀,未觀察到心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng),這可能與本研究主要針對健康受試者,且時間較短,只給予1次藥物有關(guān),這一點(diǎn)與另一項(xiàng)聚乙二醇干擾素在腎功能不全患者中藥代動力學(xué)研究的安全性評價相當(dāng),該研究發(fā)現(xiàn),常見的不良反應(yīng)包括肌肉骨骼疼痛、發(fā)燒、注射部位炎癥、頭痛、寒戰(zhàn)和惡心[8]。可見,白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及發(fā)熱、頭痛等流感樣癥狀短期用藥即可明顯觀察到,是干擾素的最常見不良反應(yīng)。

    關(guān)于干擾素不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量之間的相關(guān)性,在上述系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn),在同一研究中,較大劑量組和相對較小劑量組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)相當(dāng),所以IFN-α導(dǎo)致的不良反應(yīng)是否與劑量有關(guān)尚不能得出確切結(jié)論,然而近期一項(xiàng)聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎研究中發(fā)現(xiàn),但高劑量組的頭痛和發(fā)熱的發(fā)生率明顯高于低劑量組[9]。

    目前尋找干擾素聯(lián)合治療方案,以達(dá)增效、減毒的目的已成為病毒性肝炎的臨床研究熱點(diǎn),近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),優(yōu)化組單用普通干擾素治療,12周后HBV DNA載量未下降>2Log10的患者聯(lián)合拉米夫定治療24周后停用拉米夫定,繼續(xù)普通干擾素治療至48周;常規(guī)組給予聚乙二醇干擾素α-2a單藥抗病毒治療48周。在優(yōu)化治療組中患者均可克服并耐受不良反應(yīng),沒有發(fā)生藥物減量現(xiàn)象,而單藥治療組有5例在療程中不能耐受而發(fā)生藥物減量現(xiàn)象,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。另外,多項(xiàng)研究顯示,中醫(yī)藥聯(lián)合干擾素在增效、減毒方面顯示了一定的效果[11-13],提示在干擾素的臨床應(yīng)用中可以考慮中、西醫(yī)結(jié)合的治療模式。

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    [13] 王曉忠,郭峰,王宏峰.復(fù)方小柴胡湯對干擾素治療慢性丙型肝炎常見不良反應(yīng)的干預(yù)作用[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2009,19(4):211-226.

    (收稿日期:2013-12-26 本文編輯:張瑜杰)

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